一种达比加群酯中间体的制备方法技术

本发明专利技术为一种达比加群酯中间体的制备方法，属于医药技术领域，具体涉及一种合成3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的方法，该方法包括以下步骤：(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)与缩合剂反应形成混合物；(b)加入3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)反应；(c)加入酸化硅胶反应；(d)反应完，滤除硅胶，旋干，有机溶剂中重结晶得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯。本发明专利技术的方法简单，后处理产生废酸少，能耗低，副反应少，适于工业化生产。

Method for preparing intermediate of dabigatran ester

The invention relates to a preparation method of dabigatran intermediates, which belongs to the technical field of medicine, in particular relates to a synthesis of 3-{2-[(4- cyano amino) methyl]-1- - methyl -6-[N- (2- pyridyl) benzimidazole methanamide method]}- ethyl propionate, the method comprises the following steps: (a) (2- 4- cyano amino) acetic acid (2) to form a mixture of condensing agent and reaction; (b) adding 3-[3- amino -4- methylamine -N- (2- pyridyl) - benzoic amide - ethyl propionate (3) reaction; (c) adding acidified silica reaction; (d) after reaction, filtering silica gel, dry spinning, the organic solvent was obtained by recrystallization 3-{2-[(4- cyano amino) methyl]-1- - methyl benzimidazole -6-[N- (2- pyridyl) methyl amide]}- ethyl propionate. The method has the advantages of simple process, less waste acid, low energy consumption and little side reaction, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种达比加群酯中间体的制备方法
本专利技术属于医药
，具体地，本专利技术涉及直接凝血酶抑制剂达比加群酯中间体3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的制备方法。
技术介绍
达比加群酯(4)由德国BoehringerIngelheim公司研发，2008年3月18日欧盟上市,适用于髋关节和膝关节置换的血栓预防；2010年9月20日FDA批准其用于髋关节和膝关节置换的血栓预防并增加适应症：非瓣膜性心房纤颤患者(AF)。达比加群酯药物于2013年3月批准进口许可，没有国产注册,规格为75mg和150mg胶囊。达比加群酯的制备已经有大量文献报道，在这些合成路线中，大部分以3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)作为极其重要的中间体。原研BoehringerIngelheim公司申请的化合物专利CN1248251A、工艺专利CN101600709A和Hauel等人的文章(J.Med.Chem.2002,45,1757-1766)中，均以化合物1作为重要的中间体制备达比加群酯4，该方法的路线如下：研究显示，现有技术存在着许多缺陷，如化合物2和3在缩合后，加入大量的纯醋酸并加热，反应得到达比加群酯的中间体1，剧烈的高温和酸性条件使副反应程度较高，除杂困难；另外，反应的后处理需要真空蒸馏大量的醋酸，剩余物经碱性水溶液洗涤后，再进行提纯等后处理才能得到99％以上纯度的中间体1；同时，反应后处理产生大量的废酸，增加了废液处理的成本和难度。这些缺陷，很大程度上影响了达比加群酯中间体1的工业化开发。
技术实现思路
针对上述技术缺陷，本专利技术的目的是提供一种操作简易，绿色清洁，后处理方便且适于工业化生产的合成3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)的方法。本专利技术的上述目的是通过下述方法来实现的，该方法包括如下步骤：(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)与缩合剂反应形成混合物；(b)加入3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)反应；(c)加入酸化硅胶反应；(d)反应完，滤除硅胶，旋干，有机溶剂中重结晶得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。反应式如下所示：本专利技术所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反应，步骤a将化合物2与缩合剂反应生成混合物，所用的缩合剂选自N,N’-羰基二咪唑，羰基-二-(1，2，4-三氮唑)，N,N’-二环己基碳二亚胺，N,N’-二异丙基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑中任意一种或其混合物。本专利技术所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反应，步骤c所用的酸化硅胶与2-(4-氰基苯胺基)乙酸的质量比为2：1～0.2：1。本专利技术所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反应，步骤c所用的酸化硅胶制备方法为：柱层析硅胶在特定酸或其溶液中浸泡1小时以上，滤除酸，四氢呋喃或乙酸乙酯洗涤，烘干；特定酸选自无机酸如盐酸、硫酸和有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸；本方法使用的酸可以重复利用，不影响反应效果。本专利技术所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反应，步骤d重结晶的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙醇、正己烷或甲基叔丁基醚。技术相比，本专利技术的制备方法具有但不限于以下优点：1、本专利技术所用的反应试剂为酸化硅胶，比文献报道的纯醋酸用量小，副反应少，得到中间体1即3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的纯度高。2、本专利技术用酸化硅胶催化反应，相比文献报道的纯醋酸方法后处理简便，反应完滤除硅胶，旋蒸除溶剂，再用有机溶剂重结晶即可得到中间体1即3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯，避免了纯醋酸的真空蒸馏醋酸和碱水溶液洗涤等复杂操作，能耗降低。3、本专利技术用酸化硅胶催化反应，相比文献报道的纯醋酸方法，后处理过程中产生的酸性废液大大减少，方法更加绿色，污染小，废液处理的成本降低，且处理硅胶的酸可以回收利用。4、本专利技术方法相比文献报道方法，更适合于工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术进行进一步的详细说明，给出的实施例仅为了阐明本专利技术，而不是为了限制本专利技术的范围。在下述实施例中，采用的2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)购自上海弘邦医药科技有限公司，工业级；其他试剂和溶剂均为市售，分析纯。实施例1将2.66gN,N’-羰基二咪唑和30mL四氢呋喃加入反应瓶，搅拌下加入2.75g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室温搅拌1小时，将5.00g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中，回流反应2小时。加入经硫酸处理的硅胶1g，回流搅拌6小时，反应完全，抽滤，滤液旋干，加入20mL乙酸乙酯搅拌析晶，得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。产率：91.6％HPLC纯度：99.2％实施例2将2.66gN,N’-羰基二咪唑和30mL四氢呋喃加入反应瓶，搅拌下加入2.75g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室温搅拌1小时，将5.00g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中，回流反应2小时。加入经盐酸处理的硅胶5g，回流搅拌4小时，反应完全，抽滤，滤液旋干，加入20mL乙酸正丁酯搅拌析晶，得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。产率：91.2％HPLC纯度：99.1％实施例3将26.6gN,N’-羰基二咪唑和300mL四氢呋喃加入反应瓶，搅拌下加入27.5g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室温搅拌1小时，将50.0g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中，回流反应2小时。加入经盐酸处理的硅胶50g，回流搅拌3小时，反应完全，抽滤，滤液旋干，加入100mL乙醇搅拌析晶，得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。产率：90.1％HPLC纯度：99.4％实施例4将26.6gN,N’-羰基二咪唑和400mL四氢呋喃加入反应瓶，搅拌下加入27.5g2-(4-氰基苯胺基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备3‑{2‑[(4‑氰基苯胺基)甲基]‑1‑甲基‑苯并咪唑‑6‑[N‑(2‑吡啶基)甲酰胺基]}‑丙酸乙酯的方法，包括以下步骤：(a)2‑(4‑氰基苯胺基)乙酸与缩合剂反应形成混合物；(b)加入3‑[3‑氨基‑4‑甲胺基‑N‑(2‑吡啶基)‑苯甲酰胺基]‑丙酸乙酯反应；(c)加入酸化硅胶反应；(d)反应完，滤除硅胶，旋干，重结晶得到3‑{2‑[(4‑氰基苯胺基)甲基]‑1‑甲基‑苯并咪唑‑6‑[N‑(2‑吡啶基)甲酰胺基]}‑丙酸乙酯。

【技术特征摘要】
1.一种制备3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的方法，包括以下步骤：(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸与缩合剂反应形成混合物；(b)加入3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯反应；(c)加入酸化硅胶反应；(d)反应完，滤除硅胶，旋干，重结晶得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤a所用的缩合剂选自N,N’-羰基二咪唑，羰基-二-(1，2，4-三氮唑)，N,N’-二环己基碳二亚胺，N,N’-二异丙基碳二亚胺，1-乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏群超，李瑶，孔维苓，李玉荃，高琪，徐为人，邹美香，汤立达，
申请(专利权)人：天津药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12