苯并[e][1,2,4]三嗪‑1‑氧衍生物及其组合物和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种如式(1)所示的3‑[(7‑氯喹啉‑4‑氨基)丁胺基]‑7‑取代‑苯并[e][1,2,4]三嗪‑1‑氧衍生物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物：

【技术实现步骤摘要】
苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物及其组合物和应用
本专利技术涉及药学领域，尤其涉及一种苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物及其组合物和应用。
技术介绍
癌症严重危害人类的生命与健康，是全球最大的公共卫生问题之一。全世界每年新增的癌症患者超过1400万，每年因癌症死亡的人超过820万。我国每年癌症发病和死亡人数分别超过430万和280万人，形势严峻。恶性肿瘤(也称为癌症)主要是因细胞增殖机制失调而妨碍正常细胞功能的疾病，可能局部侵润正常组织并经由淋巴系统、体内循环系统而转移到其他部位。具有对抑制生长信号不敏感、不受生长信号控制而无限增殖的特点，具有抵抗凋亡、促进血管生成、侵袭和迁移的能力。细胞自噬是细胞在营养剥夺或者外界压力的条件下，降解自身的细胞器(如内质网，线粒体等)或者蛋白聚集体，以维持自身能量和物质代谢的过程。在哺乳动物细胞中，诱导自噬的一般分子机理为：在饥饿或者外界压力条件下，各种信号汇聚在mTORC1引起mTORC1从ULK复合物上解离，使得ULK高度磷酸化，接着磷酸化Ambra1，使得Beclin1-Ambra1-PIK3C3复合物从微管转移到内质网，构成自噬体的核心。然后Atg5-Atg12复合物以及LC3完成自噬泡的延伸，成熟的自噬泡与溶酶体相结合完成降解。一般认为自噬是细胞对于环境变化的有效反应，对细胞的存活和死亡起着举足轻重的作用，目前研究表明自噬与人类的多种疾病，尤其是恶性肿瘤存在密切关系。自噬与肿瘤细胞死亡的关系目前还不十分清楚。有研究表明，自噬是细胞死亡的一种方式，与凋亡相似，被命名为Ⅱ型程序化细胞死亡。抑制自噬的发生将诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤的发生。氯喹是一种已经广泛应用的抗疟疾药物，研究表明氯喹通过提高溶酶体pH值、抑制自噬体和溶酶体的融合以及自噬溶酶体内蛋白的降解，是一种自噬抑制剂。Amaradi等发现5μmol/L的氯喹可以抑制自噬降解机制，促进p53介导的肿瘤细胞凋亡(J.Clin.Invest.2007,117:326-336)；Maclean等认为高浓度的氯喹(50μmol/L)可直接导致肿瘤细胞死亡(JClinInvest,2008,118:79-88)；Chaachouay研究发现用3-甲基腺嘌呤(3-MA)和氯喹抑制辐射抗性的乳腺癌细胞MDA-MB-231可以提高辐射敏感性(RadiotherOncol,2011,99:287-292)。氯喹作为自噬抑制剂已与多种化疗药形成联合治疗药物，并已进入临床I/II实验阶段。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物及其组合物和应用，采用苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧化物在细胞内产生自由基激活细胞自噬，结合氯喹类自噬抑制剂对细胞自噬信号通路进行抑制，从而触发细胞凋亡，实现杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤生长的目的。在一方面，本专利技术提供了一种如式(1)所示的3-[(7-氯喹啉-4-氨基)丁胺基]-7-取代-苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物：其中，R1选自氢、羟基、C1-C6烷基、氟、氯或溴；R2选自氢、C1-C12烷基或羟基；R3选自氢、C1-C12烷基或羟基。进一步地，在一具体实施例中，R1为氢，R2为氢，R3为氢，其结构式如下：进一步地，在另一具体实施例中，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，其结构式如下：进一步地，在一具体实施例中，R1为氯，R2为氢，R3为氢，其结构式如下：在另一方面，本专利技术还提供了一种组合物，包括式(1)所示的3-[(7-氯喹啉-4-氨基)丁胺基]-7-取代-苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和药学上可接受的辅料：其中，R1选自氢、羟基、C1-C6烷基、氟、氯或溴；R2选自氢、C1-C12烷基或羟基；R3选自氢、C1-C12烷基或羟基。进一步地，辅料为淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、干淀粉、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂和交联聚维酮中的一种或几种。在又一方面，本专利技术还要求保护一种3-[(7-氯喹啉-4-氨基)丁胺基]-7-取代-苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。进一步地，肿瘤为实体瘤。进一步地，肿瘤为非小细胞肺癌、头颈部癌、肝癌、前列腺癌、骨和软组织肉瘤、直肠癌、恶性黑色素瘤、脑肿瘤、胰腺癌、食道癌、大肠癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌或主腹膜癌。进一步地，肿瘤治疗药物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、颗粒剂、散剂、合剂、糖浆、口服液、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂或膜剂。进一步地，肿瘤治疗药物的给药方式为口服、注射、植入、外用、喷雾或吸入。本专利技术采用自噬抑制剂氯喹作为母体分子，在其支链部分引入苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧单元。苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧可以在胞内被细胞色素C还原产生羟基自由基，羟基自由进一步诱导DNA链断裂的发生，从而引发细胞自噬；由于氯喹母体结构的存在，对细胞自噬信号通路进行抑制，而触发细胞凋亡，实现杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤生长的目的。借由上述方案，本专利技术至少具有以下优点：与目前临床所用的氯喹类药物相比，本专利技术的3-[(7-氯喹啉-4-氨基)丁胺基]-7-取代-苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物对于A549的细胞毒性更大，能够更加显著地杀伤肺癌细胞；细胞毒性实验结果表明，在母体化合物对非小细胞肺癌无毒的情况下，本专利技术的氯喹类衍生物对A549细胞的ID50在25μM左右，而对于正常细胞毒性相对较小；小鼠的急性和亚急性实验结果表明，本专利技术的氯喹类衍生物对于动物急性和长期毒性较小。上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本专利技术的较佳实施例并配合详细说明如后。附图标记说明图1为本专利技术的化合物对Calu-1细胞的细胞毒性测试结果；图2为本专利技术的化合物对Beas-2B细胞的细胞毒性测试结果；图3为本专利技术的化合物对A549细胞的细胞毒性测试结果；图4为使用化合物3对小鼠进行药物急性毒性试验测试结果；图5为使用化合物3对小鼠进行药物亚急性毒性试验测试结果；图6为本专利技术的化合物Westernblotting实验测试结果。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。本专利技术的3-[(7-氯喹啉-4-氨基)丁胺基]-7-取代-苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物的合成路线如下：在上述制备方法中，以4，7-二氯喹啉为原料，与丁二胺衍生物反应在高温下反应生成4-(胺丁基)胺基-7-氯喹啉衍生物(A)；4-(胺丁基)胺基-7-氯喹啉衍生物(A)在三乙胺存在下与7-取代-3-氯-1，2，4-苯并三唑-1-氧化物反应生成所需产物(I)。实施例13-[(7-氯喹啉-4-氨基)丁胺基]-苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧的制备(R1＝H)称取(1g，5.05mmol)4，7-二氯喹啉置于50mL三口瓶中，在氩气保护下加入1.74g的丁二胺，在110℃条件下加热6-8h，反应完毕后，降至室温，加入二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(1)所示的3‑[(7‑氯喹啉‑4‑氨基)丁胺基]‑7‑取代‑苯并[e][1,2,4]三嗪‑1‑氧衍生物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物：

【技术特征摘要】
1.一种如式(1)所示的3-[(7-氯喹啉-4-氨基)丁胺基]-7-取代-苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物：其中，R1选自氢、羟基、C1-C6烷基、氟、氯或溴；R2选自氢、C1-C12烷基或羟基；R3选自氢、C1-C12烷基或羟基。2.一种组合物，其特征在于：包括式(1)所示的3-[(7-氯喹啉-4-氨基)丁胺基]-7-取代-苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和药学上可接受的辅料：其中，R1选自氢、羟基、C1-C6烷基、氟、氯或溴；R2选自氢、C1-C12烷基或羟基；R3选自氢、C1-C12烷基或羟基。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述辅料为淀粉、糊精、蔗糖、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂和交联聚维酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭子扬，褚延军，田新芳，裴海龙，聂晶，吴安庆，李冰燕，张健，马季，陈卫强，周光明，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32