色瑞替尼及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种色瑞替尼及其中间体的制备方法，该方法包括下列步骤：(1)化合物1-二盐酸盐与2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(化合物3)偶联生成5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐(化合物4，色瑞替尼二盐酸盐)；(2)化合物4游离生成色瑞替尼。本发明专利技术方法成本低，收率高，每步中间体的纯度均在99.5％以上，保证了色瑞替尼的高纯度质量。本发明专利技术步骤少，操作简单，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
色瑞替尼及其中间体的制备方法
本专利技术涉及化学制药，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及一种抗肿瘤药色瑞替尼及其中间体的制备方法。
技术介绍
肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，而且由于环境等各种因素影响，其发病率正在以每年超过3％的速度增加。在已经确诊的肺癌患者中有80-85％的为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中2％-7％病例由ALK基因的重排(rearrangement)所驱动，导致癌细胞的加速生长，病情恶化。色瑞替尼是一种口服、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，临床研究中在治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了突破性进展。2014年4月29日美国食品药品监督管理局[FDA]批准了色瑞替尼用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。色瑞替尼的化学名为：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；CAS号：1032900-25-6；结构式如下：目前，色瑞替尼采用汇聚式合成法，先合成两个相应的关键片段，然后将两个片段对接而成。专利CN103641816A报道，片段一(化合物1-Boc，叔丁基4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)在合成过程中需要采用40％(wt/wt)的二氧化铂进行催化，加氢36小时，而收率仅为60％，所得哌啶类化合物用Boc(叔丁氧羰基)保护，与片段二(化合物3)对接，再脱除保护基，最终得到色瑞替尼(见路线1)。但是，由于二氧化铂催化剂的昂贵费用使制备色瑞替尼的成本非常高；此外，哌啶类化合物环上的胺基在对接步骤中会优先参与反应，产生副产物；反应过程对原料化合物采取加保护及脱保护基等步骤，使制备操作繁琐，不宜规模生产。专利WO2011140338A1报道，化合物3(2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺)是以邻氟硝基苯为原料，经过异丙硫醇取代、氧化、氢化还原、亲核取代等步骤制备(见路线2)。该反应路线较长，尤其最后使用NaH，不仅昂贵，而且有操作风险，收率亦仅为32％。因此，设计开发更低成本、更方便简单的色瑞替尼制备方法具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计反应步骤少，操作简单，成本低，收率高的制备色瑞替尼的方法。本专利技术提供一种色瑞替尼的制备方法，该方法包括下列步骤：(1)于溶剂中，化合物1-二盐酸盐与2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺化合物3偶联生成5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐化合物4；(2)于溶剂中，化合物4加碱游离生成色瑞替尼：(见反应式一)本专利技术方法所述步骤(1)：化合物3与化合物1的摩尔比为1.0～1.3﹕1，优选为1.1﹕1；反应温度50℃～95℃，优选87℃～95℃回流；反应时间10～36小时，优选18～24小时；反应溶剂为异丙醇。所述步骤(2)：碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠；优选氢氧化钠；氢氧化钠与化合物4的摩尔比为2.0～3.0﹕1，优选2.3～2.5﹕1；反应温度为10℃～70℃，优选50℃～60℃；反应溶剂为乙醇。本专利技术的另一目的是提供了制备色瑞替尼关键中间体(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶盐酸盐(化合物1-二盐酸盐)的制备方法：(见反应式二)包括下列步骤：(1)由(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶于溶剂中，使用还原剂还原反应得2-异丙氧基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)苯胺；(2)由2-异丙氧基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)苯胺在溶剂中，加入盐酸，以金属催化剂催化氢化还原得(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶盐酸盐，化合物1-二盐酸盐。步骤(1)所述还原剂选自钯碳、雷尼镍、锌粉或铁粉；优选为钯碳,；所述还原剂使用量为原料(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶的0.5％～10％，优选为2％～5％，最优选为3％；反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；反应温度为10℃～60℃，优选为20℃～50℃，最优选为30℃～40℃；加氢化压力为0.1Mpa～1.0Mpa,优选为0.2Mpa～0.6Mpa,最优选为0.4Mpa～0.5Mpa；反应时间为1小时～25小时，优选为3小时～20小时，最优选为4小时～16小时。步骤(2)所述金属催化剂为铂碳，使用量为中间体2-异丙氧基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)苯胺的1％～30％，优选为5％～15％，最优选为10％；反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；反应温度为10℃～60℃，优选为20℃～50℃，最优选为30℃～40℃；加氢压力为0.1Mpa～2.0Mpa,优选为0.7Mpa～1.2Mpa,最优选为1.0Mpa；反应时间为1小时～25小时，优选为6小时～20小时，最优选为12小时～16小时。本专利技术的又一目的是提供了制备色瑞替尼关键中间体2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(化合物3)的制备方法。该方法包括下列步骤：(1)于溶剂中，加入碱，以2-巯基苯胺为原料与2-溴丙烷发生取代反应生成2-(异丙基)苯胺盐酸盐。(2)于溶剂中，2-(异丙基)苯胺盐酸盐与2,4,5-三氯嘧啶在碱作用下，与嘧啶环4位氯发生取代反应，偶联生成2,5-二氯-N-(2-(异丙基硫基)苯基)嘧啶-4-胺，化合物2；(3)于溶剂中，化合物2再经氧化剂发生氧化反应生成色瑞替尼关键中间体2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺，化合物3，(见下列反应式三)所述步骤(1)2-溴丙烷与原料2-巯基苯胺的摩尔比为1.0～1.3﹕1，优选1.0﹕1；反应时间2小时～16小时，优选2小时；反应溶剂为乙醇。所述步骤(2)反应温度为70～110℃，优选100～110℃回流。反应时间2～24小时，优选3～5小时；反应溶剂为异丙醇。所述步骤(3)氧化剂为双氧水或间氯过氧苯甲酸；优选双氧水；双氧水与化合物2的摩尔比为2.5～4.0﹕1，优选为2.5～3.5﹕1，最优选为2.8﹕1；反应时间2～24小时，优选3～5小时；反应溶剂为醋酸。本专利技术的有益效果：本专利技术方法将化合物1和化合物3直接反应制备色瑞替尼，从而省去了现有技术中加保护及脱保护基等繁琐步骤，操作简便，节约成本。本专利技术提供的制备关键中间体化合物1，使用钯碳及铂碳替代二氧化铂作为催化剂，并经实验证明，在后续批次的生产中，钯碳和铂碳均可重复套用，大大降低成本。制备关键中间体化合物2时，选择了更高效、便捷、安全的方法，使得产品收率及生产效能大幅提升。因此，本专利技术方法成本低，收率高，每步中间体的纯度均在99.5％以上，保证了色瑞替尼的高纯度质量。本专利技术步骤少，操作简单，宜于工业化生产，有较大的应用价值。具体实施方式实施例1：2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺盐酸盐(化合物1-二盐酸盐的制备)向1000L氢化反应釜中加入400.0L的甲醇，50.0kg的4-(5-异丙氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
色瑞替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：(1)于溶剂中，化合物1‑二盐酸盐与2,5‑二氯‑N‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑4‑胺化合物3偶联生成5‑氯‑N2‑(2‑异丙氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯基)‑N4‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑2,4‑二胺二盐酸盐，化合物4；(2)于溶剂中，化合物4加碱游离生成色瑞替尼：反应式一所示

【技术特征摘要】
1.色瑞替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：(1)于溶剂中，化合物1-二盐酸盐与2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺化合物3偶联生成5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐，化合物4；(2)于溶剂中，化合物4加碱游离生成色瑞替尼：反应式一所示。2.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)：化合物3与化合物1的摩尔比为1.0～1.3﹕1，优选为1.1﹕1；反应温度50℃～95℃，优选87℃～95℃回流；反应时间10～36小时，优选18～24小时；反应溶剂为异丙醇。3.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)：碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠；优选氢氧化钠；氢氧化钠与化合物4的摩尔比为2.0～3.0﹕1，优选2.3～2.5﹕1；反应温度为10℃～70℃，优选50℃～60℃；反应溶剂为乙醇。4.中间体(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶盐酸盐，化合物1-二盐酸盐的制备方法：反应式二所示：其特征在于，该方法包括下列步骤：(1)由(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶于溶剂中，使用还原剂还原反应得2-异丙氧基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)苯胺；(2)由2-异丙氧基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)苯胺在溶剂中，加入盐酸，以金属催化剂催化氢化还原得(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶盐酸盐，化合物1-二盐酸盐。5.根据权利要求4所述的中间体(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶盐酸盐，化合物1-二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述还原剂选自钯碳、雷尼镍、锌粉或铁粉；优选为钯碳,；所述还原剂使用量为原料(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶的0.5％～10％，优选为2％～5％，最优选为3％；反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；反应温度为10℃～60℃，优选为20℃～50℃，最优选为30℃～40℃；加氢化压力为0.1Mpa～1.0Mpa,优选为0.2Mpa～0.6Mpa,最优选为0.4Mpa～0.5Mpa；反应时间为1小时～25小时，优选为3小时～20小时，最优选为4小时～...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，洪辉意，陈晓冬，
申请(专利权)人：上海星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31