((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术提供一种((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)‑9‑甲酰基‑1‑甲基‑3‑氧杂十二氢萘[2,3‑c]‑6‑呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)的制备方法，该方法采用三叔丁氧基氢化铝锂还原制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)‑9‑(羟甲基)‑1‑甲基‑3‑氧杂十二氢萘[2,3‑c]‑6‑呋喃基)羧酸乙酯(化合物2)、再通过次氯酸钠氧化制备目标产物(化合物3)。本发明专利技术方法操作简单，革除现有技术的重金属元素钯，成本低，对设备要求低，反应收率提高20％，并且产品质量稳定。本发明专利技术方法宜于工业化生产，有较大的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯的制备方法
本专利技术涉及药物化学，具体涉及化合物制备，尤其涉及((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯的制备方法。
技术介绍
((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)是合成抗凝血剂硫酸沃拉帕沙的中间体，其结构式如下：现有技术制备化合物3的方法：将((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物1)溶于四氢呋喃和2，6-二甲基吡啶中，加入催化剂钯碳，催化氢化，反应后，加入甲基叔丁基醚及磷酸去除2，6-二甲基吡啶，异丙醇和正庚烷结晶，过滤得((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物3本文档来自技高网...

【技术保护点】
((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)‑9‑甲酰基‑1‑甲基‑3‑氧杂十二氢萘[2,3‑c]‑6‑呋喃基)羧酸乙酯，化合物3的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：反应方程式：

【技术特征摘要】
1.((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：反应方程式：Ⅰ、制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物2：(1)将((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物1溶解在无水四氢呋喃中，氮气保护，降低温度至-5℃-0℃，于0℃-10℃，分批加入三叔丁氧基氢化铝锂，LiAlH[OC(CH3)3]3，加料完毕，0℃-10℃保温，反应20-40分钟；(2)将反应液加入12.5的冰稀盐酸，2.5mol/L中，反淬灭，用稀盐酸调整pH至4-5；乙酸乙酯萃取两次；(3)合并有机相，用7％碳酸氢钠洗涤一次，再用20％氯化钠洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥1-2小时；(4)过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，40℃-45℃，<-0.09Mpa至无溶剂流出；(5)浓缩液用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂结晶，20℃-25℃，1小时；所述乙酸乙酯和正庚烷混合的体积比为1：2；(6)过滤，滤饼用乙酸乙酯与正庚烷混合溶剂淋洗；(7)滤饼于40℃-45℃，-0.09MPa，干燥6小时-10小时，得到中间体((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物2；Ⅱ、制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，郝璐，陈晓冬，
申请(专利权)人：上海星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31