一种三芳基二甲基哌嗪乙二磺酸盐的多晶型物及其制备方法和应用技术

本申请公开了(4‑((R)‑((2S,5R)‑4‑(3‑氟苄基)‑(2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基)(3‑羟基苯基)甲基)苯基)(4‑甲基哌啶‑1‑基)甲酮乙二磺酸盐的三种多晶型物A、B、C，共三种多晶型物及其制备方法和在制备用于预防或治疗心境障碍、或与δ阿片受体有关的疾病的药物中的应用。

Polymorph of three aryl group of two methyl piperazine B and two sulfonate and preparation method and application thereof

The invention discloses a (4 ((R) ((2S, 5R) 4 (3 Fluorobenzyl) (2,5 two methylpiperazine 1 base (3) hydroxy phenyl) methyl) phenyl (4) 1-oxyl 1 base) ketone B two sulfonate three polymorphs of A, B, C, a total of three polymorphs and a preparation method thereof and use in preparing medicaments for preventing or treating mood disorders, or associated with opioid receptor in disease.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及但不限于医药
，具体地说，涉及但不限于一种三芳基二甲基哌嗪乙二磺酸盐的多晶型物及其制备方法和应用。
技术介绍
抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。美国精神病协会出版的“DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders”《精神病诊断和统计手册》第四版中，抑郁症被归类到心境障碍下，分为三种类型：重度抑郁症、心境恶劣障碍和其它未指明的抑郁症。引起抑郁症的因素包括：遗传因素、体质因素、中枢神经介质的功能及代谢异常、精神因素等。在治疗抑郁症的努力中，已发展了多种抗抑郁组合物，例如，色曲林、弗洛西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、丁氨苯丙酮。这些药物虽然有效，却经常产生有问题的副作用，如嗜睡症、思维混乱、不能集中注意力和性功能障碍。并且，这些药物存在起效时间长的问题，需要约6至8周才能显示出任何期望的治疗效果。
技术实现思路
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。本申请专利技术人经大量实验研究，发现三芳基二甲基哌嗪化合物可从不同途径来增强阿片类受体在抗抑郁症中的作用，并因此基于阿片样受体δ-受体理论，根据抗抑郁活性δ-受体的特定位置，针对抑郁症的作用靶点δ-受体，开发出具有以下式I结构的δ-受体激动剂三芳基二甲基哌嗪化合物(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐(分子式：C35H46FN3O8S2，分子量:719.88)及其多晶型物。并拟将其开发为具有抗抑郁功效以及其他潜在功效的新药成分。本专利技术实施方案提供了(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐的三种多晶型物，即多晶型物A、多晶型物B、多晶型物C；本专利技术实施方案还提供了(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐的多晶型物A、多晶型物B、多晶型物C的制备方法。本专利技术实施方案还提供了由本专利技术任一实施方案所述的(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐的多晶型物A、多晶型物B、多晶型物C的制备方法制得的多晶型物。本专利技术实施方案还提供了包含本专利技术任一实施方案所述的(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐的多晶型物A、多晶型物B、多晶型物C中的至少一种的药物组合物。本专利技术实施方案还提供了本专利技术任一实施方案所述的(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐的多晶型物A、多晶型物B、多晶型物C的用途。本专利技术实施方案提供了(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐的多晶型物A，所述多晶型物A的X-射线粉末衍射图包括以下在2θ值处的衍射峰：12.1±0.2°、19.0±0.2°、16.8±0.2°、18.2±0.2°和20.3±0.2°。在一个实施方案中，所述多晶型物A的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：19.5±0.2°、12.9±0.2°、17.6±0.2°、4.9±0.2°、16.2±0.2°、8.8±0.2°、7.3±0.2°和9.7±0.2°。在一个实施方案中，所述多晶型物A利用差示扫描量热法测定的熔点在在174.5℃至185.6℃范围内，可选地，约为185.6℃。在一些实施方案中，所述多晶型物A具有附图1所示的XRPD图，以及附图2所示的TGA和DSC图。向(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮中加入有机溶剂，随后加入乙二磺酸，搅拌直至不再洗出固体，过滤，干燥，得到所述多晶型物A。所述溶剂选自由以下组成的组：丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙酮、环己烷、甲基环己烷、正己烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基吡咯烷酮中的任意一种或更多种，或四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜中的任意一种或更多种、二甲亚砜与水的混合溶剂或者二甲基甲酰胺与水的混合溶剂。在一个实施方案中，相对于2g的所述(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，所加入的有机溶剂的量为15mL至450mL，可选地为15mL至150mL，所加入的乙二磺酸的量为350mg至1500mg，可选地为375mg至1125mg；所述搅拌反应是在10℃至60℃的范围进行的，可选地为20℃至50℃；所述搅拌的时间为0.5h至120h，可选地为0.5h至72h；。本专利技术实施方案提供了(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐的多晶型物B，所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图包括以下2θ值处的衍射峰：15.5±0.2°、20.0±0.2°、18.6±0.2°、5.1±0.2°和19.1±0.2°。在一个实施方案中，所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：21.3±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、11.4±0.2°、16.2±0.2°、8.8±0.2°、13.3±0.2°、9.6±0.2°和14.1±0.2°。在一个实施方案中，所述多晶型物B利用差示扫描量热法测定的熔点在184.5℃至201.9℃范围内，可选地，约为201.9℃。在一些实施方案中，所述多晶型物B具有附图3所示的XRPD图，以及附图4所示的TGA和DSC图。本专利技术实施方案提供了(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐的多晶型物B的制备方法，包括：向(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮中加入溶剂，随后加入乙二磺酸，低温搅拌直至不再析出固体，过滤，干燥，得到所述多晶型物B。所述溶剂选自由以下组成的组：异丙醇、甲醇、乙醇、丙醇、乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
(4‑((R)‑((2S,5R)‑4‑(3‑氟苄基)‑(2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基)(3‑羟基苯基)甲基)苯基)(4‑甲基哌啶‑1‑基)甲酮乙二磺酸盐的多晶型物A，所述多晶型物A的X‑射线粉末衍射图包括以下在2θ值处的衍射峰：12.1±0.2º、19.0±0.2º、16.8±0.2º、18.2±0.2º和20.3±0.2º。

【技术特征摘要】
1.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐的多晶型物A，所述多晶型物A的X-射线粉末衍射图包括以下在2θ值处的衍射峰：12.1±0.2º、19.0±0.2º、16.8±0.2º、18.2±0.2º和20.3±0.2º。2.如权利要求1所述的多晶型物A，其中，所述多晶型物A的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：19.5±0.2º、12.9±0.2º、17.6±0.2º、4.9±0.2º、16.2±0.2º、8.8±0.2º、7.3±0.2º和9.7±0.2º。3.如权利要求1所述的多晶型物A，其中，所述多晶型物A利用差示扫描量热法测定的熔点在174.5℃-185.6℃范围内，可选地，约为185.6℃。4.如权利要求1-3中任一项所述的多晶型物A，其中，所述多晶型物A具有图1所示的XRPD图，以及图2所示的TGA和DSC图。5.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐的多晶型物A的制备方法，包括：向(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮中加入有机溶剂，随后加入乙二磺酸，搅拌直至不再洗出固体，过滤，干燥，得到所述多晶型物A，所述有机溶剂选自由以下组成的组：丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙酮、环己烷、甲基环己烷、正己烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基吡咯烷酮中的任意一种或更多种，或四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜中的任意一种或更多种、二甲亚砜与水的混合溶剂或者二甲基甲酰胺与水的混合溶剂。6.如权利要求5所述的制备方法，相对于2g的所述(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，所加入的有机溶剂的量为15mL-450mL，可选地为15mL-150mL，所加入的乙二磺酸的量为350mg-1500mg，可选地为375mg-1125mg；所述搅拌反应的时间为0.5h-120h，可选地为0.5h-72h；反应温度为10℃-60℃，可选地为20℃-50℃。7.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐的多晶型物B，所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图包括以下2θ值处的衍射峰：15.5±0.2º、20.0±0.2º、18.6±0.2º、5.1±0.2º和19.1±0.2º。8.如权利要求7所述的多晶型物B，其中，所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：21.3±0.2º、20.6±0.2º、23.1±0.2º、11.4±0.2º、16.2±0.2º、8.8±0.2º、13.3±0.2º、9.6±0.2º和14.1±0.2º。9.如权利要求7所述的多晶型物B，其中，所述多晶型物B利用差示扫描量热法测定的熔点在184.5℃-201.9℃范围内，可选地，约为201.9℃。10.如权利要求7-9中任一项所述的多晶型物B，其中，所述多晶型物F具有图3所示的XRPD图，以及图4所示的TGA和DSC图。11.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮乙二磺酸盐的多晶型物B...

【专利技术属性】
技术研发人员：王京昆，宋鹤，孙敏，王泽人，杨志，苏敏，刘红斌，师冰，毛勇，刘慧浪，李泽千，崔涛，赵春梅，苏梅，袁芳，张天财，刘勇，张宽仁，魏云林，沈悦海，
申请(专利权)人：云南省药物研究所，
类型：发明
国别省市：云南;53