新的对映异构体纯的β-激动剂其制备方法及其在药物形式中的用途技术

本发明专利技术涉及对映异构体纯的式(1)化合物，其中R1、R2、R3、R4及X-基团如权利要求书及说明书中所定义。还公开了制备所述化合物的方法以及它们在药物形式，特别是作为用于治疗呼吸道疾病的药物形式中的用途。所述化合物的合成是通过式(5)的手性环氧化物的方法完成的。

【技术实现步骤摘要】
对映异构体纯的β-激动剂其制备方法及其在药物形式中的用途本申请是中国专利技术申请(专利技术名称：新的对映异构体纯的β-激动剂其制备方法及其在药物形式中的用途；申请日：2005年5月11日；申请号：200580015433.3)的分案申请。本专利技术涉及对映异构体纯的(enantiomericallypure)通式1化合物，其中R1、R2、R3、R4及X-基团可具有权利要求书及说明书中所给出的含义，制备它们的方法以及它们作为药物组合物，特别是作为治疗呼吸系统疾病的药物组合物中的用途。专利技术背景β拟药(Betamimetics)(β-肾上腺素能物质)是现有技术中已知的。关于这点可以参考例如US4,460,581中的公开的内容，其中指出β拟药可用于治疗各种疾病。对于治疗疾病的药物而言，通常希望能够制备活性持续时间较长的药物。一般来说，此可确保长时间保证达成治疗效果所需的体内活性物质浓度，而无需按照频繁的时间间隔重复施用药物。此外，以较长的时间间隔服用活性物质非常有利于患者的健康。特别希望制备一种能够在治疗上一天服用一次(单剂量)的药物组合物。一天服用一次药物所具有的优势在于患者可以相对较快地习惯在一天的某个时间点上规律服药。本专利技术目的在于提供β拟药，其一方面在呼吸系统疾病的治疗中具有治疗优势，此外其特征还在于具有较长的活性持续时间，因而可用于制备具有较长活性持续时间的药物组合物。本专利技术的具体目的在于制备β拟药，由于其长效作用，所述β拟药可用于制备一天服用一次来治疗呼吸系统疾病的药物。除了上述目的之外，本专利技术另一目的在于制备β拟药，其不仅特别有效，而且其特征还在于对β2-肾上腺素受体具有高度的选择性。本专利技术的另一目的是制备β拟药，由于它们的物理化学特性特别适于制备通过吸入使用的药物制剂。本专利技术描述了特别是制备β拟药，其除了具有上述特性外，还特别适于制备可吸入粉剂和混悬型气雾剂。专利技术详述业已出人意料地发现，上述问题可由通式1化合物获得解决。本专利技术涉及对映异构体纯的通式1的化合物，其中R1代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；R2代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；R3代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、OH、-O-C1-C4-亚烷基-COOH或-O-C1-C4-亚烷基-COO-C1-C4-烷基；R4代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素，X-代表带单个负电荷的阴离子，优选是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对-甲苯磺酸根的带单个负电荷的阴离子，任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。优选的是对映异构体纯的通式1的化合物，其中R1代表氢或卤素；R2代表氢或卤素；R3代表氢、C1-C4烷氧基或卤素；R4代表氢或卤素；X-代表带单个负电荷的阴离子，优选是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对-甲苯磺酸根的带单个负电荷的阴离子，任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。优选的是对映异构体纯的通式1的化合物，其中R1代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；R2代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；R3代表氢、甲氧基、乙氧基、氟或氯，优选是氢、甲氧基、乙氧基或氟；R4代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；X-代表带单个负电荷的阴离子，优选是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对-甲苯磺酸根的带单个负电荷的阴离子，任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。优选的是对映异构体纯的通式1的化合物，其中R1代表氢或氟；R2代表氢；R3代表甲氧基、乙氧基或氟；R4代表氢；X-代表选自氯根、溴根、硫酸根、甲磺酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根及琥珀酸根的带单个负电荷的阴离子，任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。根据本专利技术还同等重要的是对映异构体纯的通式1的化合物，其中R1代表氢；R2代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；R3代表氢；R4代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；X-代表选自氯根、溴根、硫酸根、甲磺酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根及琥珀酸根的带单个负电荷的阴离子，并且R1、R2、R3、R4可具有如上给出的含义，任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。还优选的是对映异构体纯的通式1的化合物，其中X-代表选自氯根、甲磺酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根及琥珀酸根，优选氯根、马来酸根、水杨酸根、富马酸根及琥珀酸根，特别优选氯根的带单个负电荷的阴离子，任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。还特别优选的是选自下列的通式1的化合物：-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐；-8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐；-8-{(R)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐；-8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐；-8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐；-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮马来酸盐；-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮水杨酸盐；-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸盐；-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮富马酸盐；-8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮马来酸盐；-8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮水杨酸盐；-8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
对映异构体纯的通式1的化合物，其中R1代表氢、C1？C4？烷基、C1？C4？烷氧基或卤素；R2代表氢、C1？C4？烷基、C1？C4？烷氧基或卤素；R3代表氢、C1？C4？烷基、C1？C4？烷氧基、卤素、OH、？O？C1？C4？亚烷基？COOH或？O？C1？C4？亚烷基？COO？C1？C4？烷基；R4代表氢、C1？C4？烷基、C1？C4？烷氧基或卤素；X？代表带单个负电荷的阴离子，优选是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对？甲苯磺酸根的带单个负电荷的阴离子；任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。FDA00002152885200011.jpg

【技术特征摘要】
2004.05.14 DE 102004024454.51.对映异构体纯的式1的化合物，其中所述化合物以对映异构体纯度至少为85％ee存在，且X-代表氯根；且用装配有定位敏感检测器的BrukerD8Advanced记录，CuKα辐射，30kV，40mA，所述化合物的X-射线粉末衍射图具有以下的以测定的格面间距：和2.根据权利要求1的对映异构体纯的式1的化合物，其特征在于其为结晶形式。3.根据权利要求1或2的对映异构体纯的式1的化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：英戈科内茨基，菲利普卢斯滕伯格，彼得西格，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：