用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物。具体地，本发明专利技术涉及一种式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物。

Asymmetric pyrrole benzodiazepine dimer for the treatment of proliferative and autoimmune diseases

【技术实现步骤摘要】
用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物本申请为申请日为2013年12月20日，申请号为201380073646.6，专利技术名称为“用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂卓(吡咯并苯并二氮杂pyrrolobenzodiazepine，PBD)及其包含在靶向结合物中。本专利技术的PBD是混合的二聚物形式，其中，一个PBD部分包含亚胺或等价基团，而另一部分包含胺或酰氨基基团。PBD通过C2位置上的取代基连接至细胞结合剂。
技术介绍
一些吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)具有识别并结合特定DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。于1965年发现了第一种PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素(Leimgruber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。其后，已报道了许多天然存在的PBD，并且针对各种类似物已开发多种合成途径(Thurston,etal.,Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.和Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011111(4),2815-2864)。家族成员包括赤霉素(abbeymycin)(Hochlowski,etal.,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(chicamycin)(Konishi,etal.,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston,etal.,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose,etal.,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto,etal.,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素(neothramycin)A和B(Takeuchi,etal.,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、普罗茴霉素(porothramycin)(Tsunakawa,etal.,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、普拉斯卡素(prothracarcin)(Shimizu,etal,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；Langley和Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(sibanomicin)(DC-102)(Hara,etal.,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh,etal.,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯利亚霉素(sibiromycin)(Leber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))和托马霉素(tomamycin)(Arima,etal.,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD是以下一般结构：它们的区别在于取代基的数量、类型和位置，在于它们的芳香族A环和吡咯并C环两者，以及在于C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置(其是负责使DNA烷基化的亲电中心)处存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲醚(NH-CH(OMe))。所有已知的天然产物都在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环向A环观察时，该构型为它们提供右手扭转。这给予它们用于与B型DNA的小沟的等螺旋性(isohelicity)的适当的三维形状，获得在结合位点处的滑动配合(Kohn,InAntibioticsIII.Springer-Verlag,NewYork,pp.3-11(1975)；Hurley和Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使它们能够干扰DNA的加工，因此它们可用作抗肿瘤剂。之前公开了经由柔性的亚烷基接头通过它们的C8/C’-羟基官能团将两个PBD单元结合在一起可以加强这些分子的生物活性(Bose,D.S.,etal.,J.Am.Chem.Soc.,114,4939-4941(1992)；Thurston,D.E.,etal.,J.Org.Chem.,61,8141-8147(1996))。认为PBD二聚物形成序列选择性的DNA损伤，如回文结构5’-Pu-GATC-Py-3’链间交联(Smellie,M.,etal.,Biochemistry,42,8232-8239(2003)；Martin,C.,etal.,Biochemistry,44,4135-4147)，认为这是它们的生物活性的主要原因。PBD二聚物的一个实例，SG2000(SJG-136)：近年来已经进入肿瘤学领域的II期临床试验(Gregson,S.,etal.,J.Med.Chem.,44,737-748(2001)；Alley,M.C.,etal.,CancerResearch,64,6700-6706(2004)；Hartley,J.A.,etal.,CancerResearch,64,6693-6699(2004))。WO2010/043880公开了在每个单体的C2位置带有芳基基团的非对称二聚PBD化合物，其中，这些芳基基团中的一个带有设计为提供连接化合物至另一部分的锚状物的取代基。WO2011/130613公开了包含在靶向结合物中的这些PBD二聚物。WO2011/130616公开了在一个单体的C2位置带有芳基基团的非对称二聚PBD化合物，该芳基基团带有设计为提供连接化合物至另一部分的锚状物的取代基，另一单体在C2位置带有非芳香族基团。还公开了包含在靶向结合物中的这些化合物。2012年10月12日提交的共同未决国际申请PCT/EP2012/070233公开了在一个单体的C2位置带有丙烯基基团的非对称二聚PBD化合物，该丙烯基基团带有设计为提供连接化合物至另一部分的锚状物的取代基，另一单体在C2位置带有芳香族或非芳香族基团。在2002年，Kamal描述了在一个PBD中具有亚胺键且在另一PBD中具有酰胺基团的PBD二聚物的合成和评估(Kamal,A,etal.,J.Med.Chem.,2002,4679-4688)，如：在2004年，它描述了在一个PBD中具有亚胺键且在另一PBD中具有胺键的PBD二聚物的合成和评估(Kamal,A,etal.,Bioorg.Med.Chem.,12(2004)5427-5436)，如：这些化合物不能交联DNA，但是示出具有一些细胞毒性。
技术实现思路
本专利技术的一个方面包括具有式I的化合物：或其药用盐或溶剂化物，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以下式III的化合物：/n

【技术特征摘要】
20121221 US 61/740,6051.一种以下式III的化合物：



或其药用盐，
其中：
R22选自：
(a)式IVa：

其中，A是苯基基团，并且以下两者之一：
(i)Q1是单键，并且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，并且n是1至3；或
(ii)Q1是-CH＝CH-，并且Q2是单键；
(b)式IVb：

其中RC1、RC2和RC3独立地选自H和未取代的C1-2烷基；
(c)式IVc：

其中，Q选自OH、SH和NRN，并且RN选自H、甲基和乙基；
X选自包括以下的组：OH、SH、CO2H、COH、N＝C＝O、NHNH2、CONHNH2、和NHRN，其中，RN选自包括H和C1-4烷基的组；
L4选自单键和以下组：
(a)：
其中，n是0至3；
(b)其中，n为以上定义；
(c)其中，n为以上定义；和
(d)其中，n为以上定义，E是O、S或NR，D是N、CH或CR，并且F是N、CH或CR；
L3是：其中，X使得L3是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；
Prot选自Fmoc(芴甲氧羰基)、Teoc(2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基)和Boc(叔丁氧基羰基)；
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、硝基、Me3Sn和卤素；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
R6’、R7’、R9’分别选自与R6、R7和R9相同的基团；
当C2’和C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：
(ia)苯基、萘基、薁基或C5-10杂芳基，可选地被选自包括以下的组中的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-7烷氧基、C3-20杂环氧基、C5-20芳氧基、羧基、-C(＝O)OC1-7烷基、-C(＝O)OC3-20杂环基、-C(＝O)OC5-20芳基、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂肪族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)其中，R21、R22和R23中的每个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中，R12基团中碳原子的总数不大于5；
(ie)其中，R25a和R25b中的一个是H，并且另一个选自：苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；和
(if)其中，R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；
当C2’和C3’之间存在单键时，
R12是H或其中，R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基基团可选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R26a和R26b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；
R″是C3-12亚烷基基团，其链被一个或多个以下项中断：选自苯或吡啶的芳环；
Y和Y′选自O、S或NH；
以下两者之一：
(A)R20是H或Me且R21a和R21b都是H或一起形成＝O，并且以下各项之一：
(i)R10是H，R11a是H且R11b是OH或ORA，其中，RA是C1-4烷基；或
(ii)R10和R11b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键且R11a是H；或
(iii)R10是H，R11a是H且R11b是SOzM，其中，z是2或3且M是单价药用阳离子；或者
(B)R10是H或Me且R11a和R11b都是H或一起形成＝O，并且以下各项之一：
(i)R20是H，R21a是H且R21b是OH或ORA，其中，RA是C1-4烷基；或
(ii)R20和R21b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键且R11a是H；或
(iii)R20是H，R21a是H且R21b是SOzM，其中，z是2或3且M是单价药用阳离子，
其中所述C3-20杂环氧基和所述-C(＝O)OC3-20杂环基独立地含有选自N、O和S的1至10个环杂原子；
所述C3-7杂环基含有选自N、O和S的1至4个环杂原子。


2.一种具有式V的结合物：
L-(LU-D)p(V)，
其中，L是抗体或抗体片段，
LU是接头单元，
p是1至20；并且
D是药物单元，所述药物单元是根据式I的PBD二聚物，或其药用盐，



其中，R2是式IIa、式IIb或式IIc：
(a)
其中，A是苯基基团，并且以下两者之一：
(i)Q1是单键，并且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，并且n是1至3；或
(ii)Q1是-CH＝CH-，并且Q2是单键；
(b)
其中：
RC1、RC2和RC3独立地选自H和未取代的C1-2烷基；
(c)
其中，Q选自OH、SH和NRN，并且RN选自H、甲基和乙基；
X选自包括以下的组：OH、SH、CO2H、COH、N＝C＝O、NHNH2、CONHNH2、和NHRN，其中，RN选自包括H和C1-4烷基的组；
并且以下两者之一：
当C2’和C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：
(ia)苯基、萘基、薁基或C5-10杂芳基，可选地被选自包括以下的组中的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-7烷氧基、C3-20杂环氧基、C5-20芳氧基、羧基、-C(＝O)OC1-7烷基、-C(＝O)OC3-20杂环基、-C(＝O)OC5-20芳基、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂肪族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)其中，R21、R22和R23中的每个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中，R12基团中碳原子的总数不大于5；
(ie)其中，R25a和R25b中的一个是H，并且另一个选自：苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；和
(if)其中，R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；
当C2’和C3’之间存在单键时，
R12是H或其中，R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基基团可选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R26a和R26b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
其中，R和R’独立地选自可选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基基团，所述C3-20杂环氧基具有选自N、O和S的1至10个环杂原子；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
R″是C3-12亚烷基基团，其链被一个或多个以下项中断：选自苯或吡啶的芳环；
Y和Y′选自O、S或NH；
R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团；
以下两者之一：
(A)R20是H或Me且R21a和R21b都是H或一起形成＝O，并且以下各项之一：
(i)R10是H，R11a是H且R11b是OH或ORA，其中，RA是C1-4烷基；或
(ii)R10和R11b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键且R11a是H；或
(iii)R10是H，R11a是H且R11b是SOzM，其中，z是2或3且M是单价药用阳离子；或者
(B)R10是H或Me且R11a和R11b都是H或一起形成＝O，并且以下各项之一：
(i)R20是H，R21a是H且R21b是OH或ORA，其中，RA是C1-4烷基；或
(ii)R20和R21b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键且R11a是H；或
(iii)R20是H，R21a是H且R21b是SOzM，其中，z是2或3且M是单价药用阳离子，
其中，LU通过R2的X取代基连接至D，
其中所述接头单元(LU)具有式(Va)：
-A1-L3-L4-(Va)，
其中：
-A1-是延伸子单元，
p是1-20；
L4选自单键和以下组：
(a)：
其中，n是0至3；
(b)其中，n为以上定义；
(c)其中，n为以上定义；和
(d)其中，n为以上定义，E是O、S或NR，D是N、CH或CR，并且F是N、CH或CR；
L3是：其中，X使得L3是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；
其中A1选自：



其中，星号表示附接至L3的点，波浪线表示附接至所述配体单元的点，并且n是0至6；



其中，星号表示附接至L3的点，波浪线表示附接至所述配体单元的点，并且n是0至6；



其中，星号...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·威尔逊·霍华德，
申请(专利权)人：麦迪穆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB