用于治疗癌症以及免疫与自身免疫疾病的细胞凋亡诱导剂制造技术

本申请公开了抑制抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白活性的化合物，含有所述化合物的组合物以及治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症以及免疫与自身免疫疾病的细胞凋亡诱导剂本申请要求2010年5月26日提交的美国临时申请序列号61/348422的优先权， 其以全文引用的方式并入本申请中。
本专利技术是关于抑制Bcl-2抗细胞凋亡蛋白活性的水溶性化合物，包含所述化合物的组合物，以及治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的疾病的方法。专利技术背景抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白与许多疾病相关。因此治疗领域中有抑制抗细胞凋亡的 Bcl-2蛋白活性的化合物的现存需要。Bcl-2蛋白的过度表达与多种癌症和免疫系统病症的化疗耐受、临床结果、疾病进展、总体预后或其组合相关。Bcl-2蛋白与膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病(lymphoblastic leukemia)、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、 非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等的关系记载于共同拥有的PCT US2004/36770 (以 W02005/049593 公开的)以及 PCT US2004/37911 (以 W02005/024636 公开的)中。Bcl-2蛋白与免疫及自免疫疾病的关系记载于Current Allergy and Asthma Reports 2003,3,378-384 ;British Journal of Haematology 2000,110 (3),584-90 ; Blood 2000，95 (4)，1283-92 ;以及 New England Journal of Medicine 2004,351(14), 1409-1418中。Bcl-2蛋白与关节炎的关系在共同拥有的美国临时专利申请序列号 60/988，479 中有披露。Bcl_2 蛋白与骨髓移植排异(bone marrow transplant rejection) 间的关系公开在共同拥有的美国专利申请序列号11/941，196中。溶解度影响药物的口服吸收。具有低溶解速率的药物与低且可变的生物利用度、 食物影响的更高的可能性、难以给予毒性研究中需要的高剂量和开发胃肠外制剂中的困难有关。因此，增加化合物的溶解度可降低与低溶解度有关的这些风险，此外，还构成了优势。专利技术概述因此，本专利技术的一个实施方案是关于可用作一种或多于一种的抗细胞凋亡蛋白家族成员的选择性抑制剂的化合物或其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式权利要求1.具有式(I)、式(II)或式(III)的化合物(IH)其中A1 为 N 或 C(A2)；A2 为 H、R1、OR1、SR1、S (O) R1、SO2R1、C (O) R1、C (O) OR1、OC (O) R1、NHR1、N (R1) 2、C (O) NHR1、 C(O)N(R1)2' NHC(O)R1' NR1C(O) R1, NHC(O)OR1' NR1C(O) OR1, NHC (O) NH2、NHC (O)NHR1, NHC(O) N (R1) 2、NR1C (O) NHR1、NR1C (O) N (R1) 2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N (R1)2' NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHRi、 NHSO2N (R1)2' NR1SO2NHRi、NR1SO2N (R1) 2、C (O) NHNOH、C (O) NHNOR1、C (O) NHSO2R1、C (NH) NH2、C (NH) NHR1、C (NH) N (R1) 2 NHSO2NHRi、NHSO2N (CH3) R1、N (CH3) SO2N (CH3) R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3> 0H、 C (O) H、CHNOH、CH (NOCH3)、CF3、C (O) OH、C (O) NH2 或 C (O) ORia ；B1 为 H、R1、OR1、SR1、S (O) R1、SO2R1、C (O) R1、C (O) OR1、OC (O) R1、NHR1、N (R1) 2、C (O) NHR1、 C(O)N(R1)2' NHC(O)R1' NR1C(O) R1, NHC(O)OR1' NR1C(O) OR1, NHC (O) NH2、NHC (O)NHR1, NHC(O) N (R1) 2、NR1C (O) NHR1、NR1C (O) N (R1) 2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N (R1)2' NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHRi、 NHSO2N (R1)2' NR1SO2NHRi、NR1SO2N (R1) 2、C (O) NHNOH、C (O) NHNOR1、C (O) NHSO2R1、C (NH) NH2、C (NH) NHR1、C (NH) N (R1) 2 NHSO2NHRi、NHSO2N (CH3) R1、N (CH3) SO2N (CH3) R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3> 0H、C (O) H、CHNOH、CH (NOCH3)、CF3、C (O) OH、C (O) NH2 或 C (O) ORia ；D1 为 H、R1、OR1、SR1、S (O) R1、SO2R1、C (O) R1、C (O) OR1、OC (O) R1、NHR1、N (R1) 2、C (O) NHR1、 C(O)N(R1)2' NHC(O)R1' NR1C(O) R1, NHC(O)OR1' NR1C(O) OR1, NHC (O) NH2、NHC (O)NHR1, NHC(O) N (R1) 2、NR1C (O) NHR1、NR1C (O) N (R1) 2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N (R1)2' NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHRi、 NHSO2N (R1)2' NR1SO2NHRi、NR1SO2N (R1) 2、C (O) NHNOH、C (O) NHNOR1、C (O) NHSO2R1、C (NH) NH2、C (NH) NHR1、C (NH) N (R1) 2 NHSO2NHRi、NHSO2N (CH3) R1、N (CH3) SO2N (CH3) R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3> 0H、 C (O) H、CHNOH、CH (NOCH3)、CF3、C (O) OH、C (O) NH2 或 C (O) ORia ；E1 为 H、R1、OR1、SR1、S (O) R1、SO2R1、C (O) R1、C (O) OR1、OC (O) R1、NHR1、N (R1) 2、C (O) NHR1、 C(O)N(R1)2' NHC(O)R1' NR1C(O) R1, NHC(O)OR1' NR1C(O) OR1, NHC (O) NH2、NHC (O)NHR1, NHC(O) N (R1) 2、NR1C (O) NHR1、NR1C (O) N (R1) 2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N (R1)2' NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHRi、 NHSO2N (R1)2' NR1SO2NHRi、NR1SO2N (本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：ZF陶，X王，AJ索尔斯，ND卡特龙，G苏里范，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
类型：
国别省市：