用于治疗自身免疫疾病的ＢＬｙＳ抑制和／或ＡＰＲＩＬ抑制与免疫抑制剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗自身免疫疾病的新型联合疗法，所述联合疗法牵涉ＢＬｙＳ或ＢＬｙＳ／ＡＰＲＩＬ抑制以及免疫抑制剂。一种优选的方法是这样的，其中ＢＬｙＳ和／或ＡＰＲＩＬ拮抗剂为Ｆｃ融合蛋白，所述Ｆｃ融合蛋白可以是包含ＴＡＣ　Ｉ的细胞外结构域或其功能性片段的ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合蛋白、包含ＢＡＦＦ－Ｒ的细胞外结构域或其功能性片段的ＢＡＦＦ－Ｒ－Ｆｃ融合蛋白或者包含ＢＣＭＡ的细胞外结构域或其功能性片段的ＢＣＭＡ－Ｆｃ融合蛋白。在本发明专利技术的方法中，所考虑的免疫抑制药物中的一些包括环磷酰胺（ＣＹＣ）、硫唑嘌呤（ＡＺＡ）、环孢菌素Ａ（ＣＳＡ）或吗替麦考酚酸酯（ＭＭＦ），虽然任何抑制免疫系统的药物可以是适合的。本发明专利技术的方法降低需要此类降低的患者（例如患有自身免疫疾病的那些患者）中各种免疫球蛋白的水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗自身免疫疾病的新型联合疗法，所述联合疗 法牵涉BLyS或BLyS/APRIL抑制以及免疫抑制剂。
技术介绍
淋巴细胞是几种白细胞群体之一；它们特异性地识别外来抗原并 对其作出应答。淋巴细胞的三种主要类别为B淋巴细胞(B细胞)、T 淋巴细胞(T细胞)和天然杀伤(NK)细胞。B细胞是负责抗体产生的 细胞，并且提供体液免疫。B细胞在骨髓内成熟，并且伴随着在其细 胞表面上表达抗原结合性抗体而离开骨髓。当幼稚B细胞首次遇到结 合在其膜上的抗体所特异于的抗原时，细胞开始快速分裂，并且其后 代分化为记忆B细胞和称为浆细胞的效应细胞。记忆B细胞具有更长 的寿命，并且继续表达具有与原始亲本细胞相同的特异性的膜结合抗 体。浆细胞不产生膜结合抗体而是产生分泌形式的抗体。分泌型抗体 是体液免疫的主要效应分子。在各种条件下在B细胞表面上发现的一组肿瘤坏死因子(TNF )受 体属于在免疫系统中的B细胞功能的细胞调节剂。特别地，三种TNF 受体跨膜激活齐'J与CAML相互作用物(transmembrane activator and CAML interactor, TACI),属于TNF家族的B细胞激活因子的受体(B cell activator belonging to the TNF family receptor, BAFF-R )， 以及B细万包成熟蛋白(B cell maturation protein, BCMA)，已知 与下列两种TNF配体之一或两者结合B淋巴细胞刺激剂(BLyS (BLymphocyte stimulator )，也称为为BAFF、 TAIX-1、 ztnf4和THANK) 和i曽歹直i秀导酉己体(a proliferation—inducing ligand, APRIL)。特 别地，已知TACI和BCMA结合BLyS和APRIL两者，而BAFF-R只结合 BLyS。已经开发了许多BLyS和/或APRIL拮抗剂以阻断BLyS的各种功 能，所述功能包括但不应限于B细胞共刺激、成浆细胞和浆细胞存活、 Ig类别转换、增强的B细胞抗原呈递细胞功能、恶性B细胞的存活、 B-l细胞功能的形成、超过T-l期的B细胞发育、以及完全的生发中 心的形成。这些分子中的一些还可以结合APRIL并阻断APRIL对于B 细胞和免疫系统其他组分的效应(Dillon等人，(2006) Nat. Rev. Drug Dis. 5， 235-246)。已开发的通过干扰BLyS和/或APRIL结合 来影响B细胞功能的分子包括BLyS抗体例如Lymphostat-B (贝利木 单抗(Belim画b) ) (Baker等人，(2003) Arthritis Rh函，48， 3253-3265和W0 02/02641 );受体细胞外结构域/Fc结构域融合蛋白 例如TACI-Ig，包括一个具体的实施方案，即atacicept (美国专利申 请号20060034852 ) ， BAFF-R-Fc (WO 05/0000351 ),和BCMA-Ig或 其他使用受体细胞外结构域的融合蛋白。BLyS和/或APRIL拮抗剂的 另外类别包括其他依靠BLyS结合能力从而阻断与其受体结合的分子， 例如AMG 623、受体抗体以及在WO 03/035846和WO 02/16312中公开的其他分子。目前用于治疗自身免疫疾病的方法是抑制不希望的免疫反应。例 如，在狼疮肾炎(LN)(—种牵涉患有系统性红斑狼疮(SLE)的患者的肾的严重并发症)的治疗中，几种免疫抑制药物已被证明是有益的。 这些药物包括环磷酰胺(CYC )、硫唑噪呤(AZA )、环孢菌素A ( CSA ) 和吗替麦考酴酸酯(固FX关于综合性的综述，可参见Mok等人，UOO3) Ann Rheum Dis 62， 799-804;和Iaccarino等人，(2007) Autoimmunity Reviews 6， 190-195 )。虽然这些药物是有益的，但在本领域中仍然 需要改善对于免疫抑制药物的应答以有效地治疗自身免疫疾病。专利技术概述本专利技术的一个方面为用于降低哺乳动物中的免疫球蛋白水平的方法，所述方法包括施用BLyS和/或APRIL拮抗剂和免疫抑制药物。一 种优选的方法是这样的，其中所述BLyS和/或APRIL拮抗剂为Fc融合 蛋白，所述Fc融合蛋白可以是包含TACI的细胞外结构域或其功能性 片段的TACI-Fc融合蛋白、包含BAFF-R的细胞外结构域或其功能性片 段的BAFF-R-Fc融合蛋白或者包含BCMA的细胞外结构域或其功能性片 段的BCMA-Fc融合蛋白。特别地，所述Fc融合蛋白包含SEQ ID N0: 19、 SEQ ID NO: 21、 SEQ ID NO: 23、 SEQ ID NO: 25或SEQ ID NO: 26 的多肽序列。在另 一个实施方案中，所述BLyS和/或APRIL拮抗剂为BLyS抗体， 其优选地在包含SEQ ID NO: 8的氨基酸162-275的区域内结合BLyS; 或者称为LymphoStat-B的BLyS抗体。在进一步的实施方案中，所述 BLyS和/或APRIL拮抗剂为TACI抗体，其优选地在包含选自SEQ ID NO: 2的氨基酸72-109或SEQ ID NO: 2的氨基酸82-222的区域内结合 TACI。在本专利技术的方法中，所考虑的免疫抑制药物中的一些包括环磷酰 胺(CYC)、硫唑噤呤(AZA)、环孢菌素A (CSA)或吗替麦考酚酸酯 (MMF)，尽管任何抑制免疫系统的药物可以是适合的。通过本专利技术方 法而降低的免疫球蛋白水平可以是IgM、 IgG、 IgA、 IgD或IgE或者其 组合。本专利技术还包括用于减轻由B-细胞调节的自身免疫病症的方法，所 述方法包括给患有所迷病症的患者施用治疗有效量的免疫抑制药物以 及BLyS和/或APRIL拮抗剂。在一个实施方案中，所述自身免疫病症 选自类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、系统性红斑狼疳(SLE )、 狼疮肾炎(LN)、韦格纳病(Wegener's disease)、炎症性肠病、特 发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫瘕(TTP)、 自身免疫性血小板减少症、多发性硬化症、银屑病、IgA肾病、IgM8多发性神经病、重症肌无力、脉管炎、糖尿病、Reynaud，s综合征、 Sjorgen，s综合征和肾小球肾炎。特别用该方式治疗的一种疾病为狼 疮肾炎。特别地，当自身免疫病症为类风湿性关节炎、系统性红斑狼瘉或 狼疮肾炎时，在一个实施方案中，所述BLyS和/或APRIL拮抗剂和所 述免疫抑制药物可以以进 一 步与使用第二免疫抑制药物的疗法相联合 的方式进行施用，所述第二免疫抑制药物例如为非类固醇抗炎药 (NSAID)、糖皮质激素、泼尼松和疾病緩解抗风湿药(DMARD)。本专利技术的方法使用与BLyS和/或APRIL拮抗剂相组合的已显示在 治疗自身免疫疾病方面有效的免疫抑制药物。被考虑用于本专利技术方法 的免疫抑制药物包括环磷酰胺(CYC)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢菌素 A (CSA)或吗替麦考酚酸酯(醒F)。在其中给患者施用免疫抑制药物和BLyS和/或APRIL拮抗剂的用 本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于降低哺乳动物中的免疫球蛋白水平的方法，所述方法包括施用ＢＬｙＳ拮抗剂和免疫抑制药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-27 60/908,3651.用于降低哺乳动物中的免疫球蛋白水平的方法，所述方法包括施用BLyS拮抗剂和免疫抑制药物。2. 权利要求l的方法，其中所述BLyS拮抗剂为Fc融合蛋白。3. 权利要求2的方法，其中所述Fc融合蛋白选自包含TACI的 细胞外结构域或其功能性片段的TACI-Fc融合蛋白、包含BAFF-R的细 胞外结构域或其功能性片段的BAFF-R-Fc融合蛋白以及包含BCMA的细 胞外结构域或其功能性片段的BCMA-Fc融合蛋白。4. 权利要求3的方法，其中所述Fc融合蛋白包含选自SEQ IDN0: 19、 SEQ ID NO: 21、 SEQ ID NO: 23和SEQ ID NO: 25的多肽序列。5. 权利要求3的方法，其中所述Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 26 的多肽序列。6. 权利要求l的方法，其中所述BLyS拮抗剂为BLyS抗体。7. 权利要求6的方法，其中所述BLyS抗体在包含SEQ ID NO: 8 的氨基酸162-275的区域内结合BLyS。8. 权利要求6的方法，其中所述BLyS抗体为LymphoStat-B。9. 权利要求l的方法，其中所述BLyS拮抗剂为TACI抗体。10. 权利要求1的方法，其中所述TACI抗体在包含选自SEQ ID NO: 2的72-109和SEQ ID NO: 2的82-222的氨基酸的区域内结合TACI。11. 权利要求10的方法，其中所述TACI抗体结合TACI和BCMA两者。12. 权利要求1的方法，其中所述免疫抑制药物选自环磷酰胺 (CYC)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢菌素A(CSA)和吗替麦考酚酸酯(醒F)。13. 权利要求12的方法，其中所述免疫抑制药物为吗替麦考酚酸 酯(醒F)。14. 权利要求l的方法，其中所述BLyS拮抗剂和所述免疫抑制药 物协同作用从而降低免疫球蛋白水平。15. 权利要求l的方法，其中被降低的免疫球蛋白水平选自IgM、IgG、 IgA、 IgD和IgE。16. 用于减轻由B-细胞调节的自身免疫病症的方法，所述方法包 括给患有所述病症的患者施用治疗有效量的BLyS拮抗剂和免疫抑制药 物。17. 权利要求16的方法，其中所述BLyS拮抗剂为Fc融合蛋白。18. 权利要求17的方法，其中所述Fc融合蛋白选自包含TACI 的细胞外结构域或其功能性片段的TACI-Fc融合蛋白、包含BAFF-R的 细胞外结构域或其功能性片段的BAFF-R-Fc融合蛋白以及包含BCMA的 细胞外结构域或其功能性片段的BCMA-Fc融合蛋白。19. 权利要求18的方法，其中所述Fc融合蛋白包含选自SEQ ID NO: 19、 SEQ ID NO: 21、 SEQ ID NO: 23和SEQ ID NO: 25的多肽序列。20. 权利要求18的方法，其中所述Fc融合蛋白包含SEQ IDNO: 26 的多肽序列。21. 权利要求16的方法，其中所述BLyS拮抗剂为BLyS抗体。22. 权利要求16的方法，其中所述BLyS抗体在包含SEQ ...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA小庞斯，WJ瓦利斯，MS赫德伦，L祖克曼，AM李特奥，KP范尼斯，C皮纳罗斯，HOL格拉夫尼尔，
申请(专利权)人：津莫吉尼蒂克斯公司，阿瑞斯贸易股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]