用于治疗免疫相关疾病的新组合物和方法技术

本发明专利技术涉及含有新的蛋白质的组合物及使用这些组合物来诊断和治疗免疫相关疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 专利
本专利技术涉及可用于诊断和治疗免疫相关疾病的组合物和方法。
技术介绍
免疫相关和炎性疾病是相当复杂的、常常是多个互联的生物学途径的表 现或结果，这些生物学途径在正常生理学中对于应答攻击或损伤、启动对攻 击或损伤的修复、和发动针对外来生物体的先天性和获得性防御是至关重要 的。在这些正常生理学途径引起另外的攻击或损伤时，或是与应答的强度直 接相关，作为异常调节或过度刺激的后果，作为与自身的反应，或者作为上 述的组合，发生疾病或病理学。尽管这些疾病的起源常常牵涉多步骤途径，而且常常是多个不同的生物 学系统/途径， 一个或多个这些途径中临界点的干预可具有改善或治疗效果。 治疗性干预可以通过有害过程/途径的拮抗作用或有益过程/途径的刺激作用 而发生。许多免疫相关疾病是已知的，而且已经广泛研究。此类疾病包括免疫介 导的炎性疾病、非免疫介导的炎性疾病、传染病、免疫缺陷病、瘤形成等。T淋巴细胞(T细胞)是哺乳动物免疫应答的一种重要成分。T细胞识别与 由主要组织相容性复合物(MHC)内基因编码的自身分子关联的抗原。抗原可 以与MHC分子一起展示在抗原呈递细胞、病毒感染细胞、癌细胞、移植物 等的表面上。T细胞系统消除这些对宿主哺乳动物构成健康威胁的改变的细 胞。T细胞包括辅助性T细胞和细胞毒性T细胞。辅助性T细胞在识别抗原 呈递细胞上的抗原-MHC复合物后广泛增殖。辅助性T细胞还分泌在B细胞、 细胞毒性T细胞和参与免疫应答的多种其它细胞的激活中扮演重要角色的 多种细胞因子，即淋巴因子。免疫相关疾病可通过遏制免疫应答来治疗。使用抑制具有免疫刺激活性 的分子的中和性抗体在免疫介导的和炎性的疾病的治疗中将是有益的。抑制 免疫应答的分子可用于抑制免疫应答及因此改善免疫相关疾病(蛋白质直接1吏用或经由抗体激动剂的使用)。CD4+ T细胞已知是炎症的重要调节物。在此，激活了CD4+T细胞， 并分析了在激活时差异表达的基因语。如此，激活特异基因可能是潜在的治 疗靶。体内共刺激是生产性免疫增殖应答所必需的。共刺激分子表相当广泛， 而且仍然不清楚是哪些共刺激分子在不同类型和阶段的炎症中扮演重要角 色。术语炎性肠紊乱("IBD")描述了起因未知的 一组慢性炎性紊乱，其中肠变 成发炎，常常引起反复的腹部绞痛或腹泻。IBD在美国的流行程度估计是约 200例每IOO，OOO人。IBD患者可分成两大组，具有溃疡性结肠炎("UC，，)的 和具有克罗恩氏(Crohn)病的("CD")。在有UC的患者中，存在主要牵涉结肠粘膜的炎性反应。炎症通常是均 匀且连续的，没有正常粘膜的居间区。表面粘膜细胞以及隐窝上皮和粘膜下 层牵涉炎性反应且伴有嗜中性粒细胞浸润。最终，这种情形通常发展成上皮 损伤，且上皮细胞的丧失导致结肠的多处溃疡、纤维化、发育异常和纵向退 缩。CD与UC的不同之处在于炎症延伸穿过肠壁的所有层，而且牵涉肠系 膜以及淋巴结。CD可影响消化道的任何部分，从口至肛门。该病常常是不 连续的，即严重患病肠段与表观无病区分开。在CD中，肠壁还增厚，这可 导致闭塞。另外，瘘和裂隙不是罕见的。临床上，IBD的特征为常常导致慢性、不可预测的进程的多种多样表现。 血性腹泻和腹痛常常伴有发烧和体重减轻。贫血不是罕见的，正如严重的疲 劳。范围从关节痛至急性关节炎的关节表现以及肝功能异常常常与IBD有 关。与一般人群相比，IBD患者还具有升高的结肠癌风险。在IBD急性"发 作，，期间，工作和其它正常活动通常是不可能的，患者通常入院。尽管IBD的起因仍然未知，已经牵连几种因素，诸如遗传、感染和免疫 学易感性。IBD在高加索人(白种人)中常见得多，尤其是犹太人后裔。该 状况的慢性炎性性质促使深入研究可能的感染原因。尽管已经找到了激发急 性炎症的因素，尚未找到引起与IBD有关的慢性炎症的因素。IBD是自身免 疫病的假说得到先前所述IBD的肠外表现有关节关节炎及通过诸如肾上腺 糖皮质激素、环孢霉素和硫唑嘌呤等治疗剂的处理对IBD的已知积极响应已 知遏制免疫应答的支持。另外，胃肠道比机体的任何其它器官更多的连续暴露于潜在抗原性物质诸如来自食物的蛋白质、细菌副产物(LPS)等。另外，结肠癌的风险在具有严重溃疡性结肠炎的患者中高度升高，特别 是如果该病已经存在了数年的话。由于大量出血、慢性虛弱性不适、结肠穿孔、或癌症风险，约20-25%的IBD患者最终需要手术切除结肠。在其它形 式的医学处理失败时或者在类固醇或其它药物的副作用威胁患者健康时，有 时也进行手术。因为手术是侵入性的且彻底改变生活，它不是非常想要的治 疗方案，而且通常是最后求助的治疗方法。为了更好的理解这种疾病及(可 能的话)治疗它，进行实验以确定在CD和UC二者中与正常组织相比都上 调的基因。尽管有上文鉴定的免疫紊乱研究中的进展，非常需要能够检测哺乳动物 中是否存在免疫紊乱和有效降低这些紊乱的另外的诊断剂和治疗剂。因此， 本专利技术的一个目的是鉴定和表征牵涉多种免疫紊乱、在多种免疫细胞中过表 达的多肽，及4吏用该多肽和编码核酸来生成可用于哺乳动物中免疫紊乱的治 疗性处理和诊断性;险测的组合物。专利技术概述A.实施方案本专利技术关注可用于在哺乳动物，包括人中诊断和治疗免疫相关疾病的组 合物和方法。本专利技术基于蛋白质(包括激动性和拮抗性抗体)的鉴定，那是 在哺乳动物中激发免疫应答的结果。免疫相关疾病可通过遏制或增强免疫应 答来治疗。增强免疫应答的分子激发或加强对抗原的免疫应答。激发免疫应 答的分子可用于其中增强免疫应答将是有益的治疗。或者，遏制免疫应答的 分子削弱或降^f氐对抗原的免疫应答(例如中和性抗体)。遏制免疫应答的分 子可用于其中削弱免疫应答将是有益的治疗(例如炎症)。因此，PR087299 多肽、其激动剂和拮抗剂还可用于制备用于治疗免疫相关和炎性疾病的药物 和药品。在一个具体的方面，此类药物和药品包含治疗有效量的PR087299 多肽、其激动剂或拮抗剂及药学可接受载体。优选的是，混合物是无菌的。在又一个实施方案中，本专利技术关注鉴定PR087299多肽的激动剂或拮抗 剂的方法，包括使PR087299多肽接触候选分子并监测由所述PR087299多 肽介导的生物学活性。优选的是，PR087299多肽是天然序列PR087299多肽。在一个具体的方面，PR087299激动剂或拮抗剂是抗PR087299抗体。在另一个实施方案中，本专利技术关注包含PR087299多肽或结合该多肽的 激动性或拮抗性抗体且其与载体或赋形剂混合的组合物。在一个方面，组合 物包含治疗有效量的多肽或抗体。在另一个方面，当组合物包含免疫激发分 子时，该组合物可用于(a)增加炎性细胞浸润进入有所需要的哺乳动物的组 织，(b)激发或增强有所需要的哺乳动物中的免疫应答，(c)增加有所需要的哺 乳动物中免疫细胞应答抗原的增殖，(d)激发免疫细胞的活性，或(e)增加血管 通透性。在又一个方面，当组合物包含免疫抑制分子时，该组合物可用于 (a)降低炎性细胞浸润进入有所需要的哺乳动物的组织，(b)抑制或降低有所需 要的哺乳动物中的免疫应答，(c)降低免疫细胞的活性，或(d)降低有所需要的 哺乳动物中免疫细胞应答抗原的增殖。在另一个方面，组合物包含其它活性 成分，它们可以是例本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离的核酸，其与包含图１（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１）所示核苷酸序列的核苷酸序列具有至少８０％核酸序列同一性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：希拉里克拉克，丹尼尔L伊顿，伯恩德兰尼克，欧阳文军，利诺冈萨雷兹，凯利M洛耶特，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]