用于免疫相关疾病的治疗的新组合物和方法技术

本发明专利技术涉及组合物及使用那些组合物来诊断和治疗免疫相关疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及对于免疫相关疾病的诊断和治疗有用的组合物和方法。
技术介绍
免疫相关和炎性疾病是相当复杂的、通常是多重互联的生物学途径的现象或结 果，在正常生理学中所述生物学途径对于应答创伤(insult)或损伤、自创伤或损伤启动修 复、及发动针对外来生物体的先天性和获得性防御是至关重要的。在这些正常生理学途径 引起别的创伤或损伤(或是与应答的强度直接相关、或是作为异常调节或过度刺激的结 果、或是作为对自身的反应、或是作为这些的组合)时发生疾病或病理状况。虽然这些疾病的发生通常牵涉多步途径且通常牵涉多种不同生物学系统/途径， 但是这些途径的一种或多种中的关键点干涉可具有改善或治疗的效应。治疗性干涉可以通 过拮抗有害过程/途径或刺激有益过程/途径而发生。许多免疫相关疾病是已知的，而且已经被广泛地研究。此类疾病包括免疫介导的 炎性疾病、非免疫介导的炎性疾病、感染性疾病、免疫缺陷病、瘤形成等等。T淋巴细胞(T细胞)是哺乳动物免疫应答的重要成分。T细胞识别与主要组织相 容性复合体(MHC)内的基因编码的自身分子(self-molecule)结合(associated)的抗原。 该抗原可以与MHC分子一起展示在抗原呈递细胞、受病毒感染的细胞、癌细胞、移植物等的 表面上。T细胞系统清除那些对宿主哺乳动物造成健康威胁的改变的细胞。T细胞包括辅助 性T细胞和细胞毒性T细胞。辅助性T细胞在识别抗原呈递细胞上的抗原-MHC复合物后大 量增殖。辅助性T细胞还分泌多种细胞因子，即淋巴因子，其在B细胞、细胞毒性T细胞及 多种参与免疫应答的其它细胞的活化中发挥中心作用。另一个子范畴的辅助性T细胞是滤 泡辅助性 T 细胞(TFh)(综述参见 Vineusa et al.，Nat. Rev. Immunol. 5 :853-865 (2005)) 通过它们的CXC-趋化因子受体5特征性表达可检测(Schaerli et al.，J. Exp. Med. 192 1553-62 (2000))，发现这些细胞生成IL-10和可能的IL-21。TFh细胞给生发中心B细胞提 供辅助，特别是在与B细胞共培养期间帮助B细胞存活和繁殖及有力地诱导抗体生成。已 经将它们与耐受性形成联系起来。调节性T细胞(TMg)是在抑制自身反应性免疫应答中发挥至关重要作用的辅助 性T细胞子集，而且常常见于慢性炎症部位，诸如在肿瘤组织中(Wang，H. Y. &ffang, R. F.， Curr Opin Immunol 19，217-23 (2007))。TMg 在表型上通过 CD25、CLTA4、GITR、和神经粗 蛋白-1 的高细胞表面表达来定义(Read，S.，Malmstrom, V. &Powrie, F.，J Exp Med 192， 295-302(2000) ；Sakaguchi，S.，ct al.，J Immunol 155,1151-64(1995) ；Takahashi，T.et al.，J Exp Med 192，303—10(2000) ；McHugh, R. S. et al.，Immunity 16,311-23(2002)； Bruder, D. et al.，Eur J Immunol 34，623-3(^2004))，而且在转录因子 F0XP3 的控制下 (Hori, S.，Nomura, Τ. &Sakaguchi, S.，Science 299，1057-61 (2003))。TMg 经由接触依赖 性机制和细胞因子生成对活化的T细胞实施它们的遏制功能Pehervari，Z. &Sakaguchi, Curr Opin Immunol 16，203-8 (2004))。Treg还通过与树突细胞(DC)上配体的直接相互作用 调控免疫应答，诸如CTLA4与DC上的B7分子相互作用引发对吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)的诱导(Fallarino，F. et al.，Nat Immunol 4，1206-12 (2003))，及CD40L连接(Serra，P. et al. ,Immunity 19，877-89 (2003))。DC是能够针对自身或非自身抗原诱导免疫或耐受的专 职抗原呈递细胞。DC扩增的Treg在体外遏制同种异体反应性应答(Yamazaki，S. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103,2758-63(2006) ；Ahn, J. S. ， Krishnadas, D. K. Mgrawal, Int Immunol 19,227-37(2007)),而且当过继性转移时，适宜的TMg抑制NOD. scid小鼠 中的糖尿病(Tarbel 1, K. V. et al.，J ExpMed 199，1467-77 (2004))或实验诱发的哮喘 (Lewkowich, I. P. et al. J Exp Med202，1549-61 (2005))。DC 上配体与 TMg 的特异性相互 作用还能消除它们的遏制性功能，诸如GITR在小鼠中的参与(Shimizu, J.，et al.，Nat Immunol 3，135-42 (2002))，提示DC在调控TMg功能中可能具有兼职作用。分子CTLA4和GITR分别是共刺激/抑制分子的和TNF超家族内定义的 配体的代表(Greenwald, R. J.，et al.，Annu Rev Immunol 23, 515-48 (2005)) 这些分子 在Treg上是高的，但是在活化的T细胞上通常也上调。为了寻找新的在Treg细胞中表达的共 刺激分子，实施了搜索来鉴定具有Ig结构域和免疫受体基于酪氨酸的活化或抑制(ITAM/ ITIM)基序二者的在T细胞中特异性表达的基因(Abkis，A. R. et al.，Genes Immun 6， 319-31 000 )。经由这两种基因组范围生物信息学搜索策略的交集，鉴定到一种新的细胞 表面结合的蛋白质，编码IgV结构域、跨膜结构域、和两个假定的免疫受体酪氨酸抑制性基 序的蛋白质(参见美国专利公开号US20040121370，通过述及收入本文)。称作TIGIT(因 为T细胞-Ig和ITIM结构域)的蛋白质显示出在T细胞(特别是Treg和记忆细胞子集) 以及NK细胞上表达。需要新的治疗剂和治疗方法来解决免疫性病症，特别是自身免疫性病 症。在此，申请人鉴定TIGIT结合配偶体并提供新的组合物、检测方法、及用那些结合配偶 体和阐明的TIGIT对T细胞成熟和活性的影响来治疗受TIGIT相互作用调控的免疫性病症 的方法。专利技术概述本专利技术关注对于哺乳动物(包括人)中免疫相关疾病的诊断和治疗有用的组合物 和方法。本专利技术基于涉及对某些类型免疫细胞增殖和功能的负调节的蛋白质的鉴定。免疫 相关疾病可以通过遏制或增强免疫应答来治疗。增强免疫应答的分子刺激或加强对抗原的 免疫应答。刺激免疫应答的分子可以在治疗上用于增强免疫应答会是有益的情况。或者， 遏制免疫应答，削弱或减轻对抗原的免疫应答的分子(例如中和性抗体)可以在治疗上用 于削弱免疫应答会是有益的情况(例如炎症)。在此，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种确定测试免疫细胞是否是活化的或正常的Ｔ↓［ｒｅｇ］、记忆Ｔ细胞、ＮＫ细胞、或ＴＦｈ细胞的方法，包括评估所述测试免疫细胞中ＴＩＧＩＴ的表达水平并将其与已知活化的或正常的Ｔ↓［ｒｅｇ］、记忆Ｔ细胞、ＮＫ细胞、或Ｔ↓［Ｆｈ］细胞中ＴＩＧＩＴ的表达水平比较，或通过将所述测试免疫细胞中ＴＩＧＩＴ的表达水平与已知标准ＴＩＧＩＴ表达值比较。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：希拉里克拉克，丹伊顿，小利诺冈萨雷斯，简L格罗甘，贾森哈克尼，克里斯丁D哈登，于昕，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US