本发明专利技术提供用于降低复发缓解型多发性硬化人类患者的复发率和/或减少其身体残疾积累的方法，所述方法包含向患者经口投予0.6mg日剂量的拉喹莫德(laquinimod)。本发明专利技术还提供0.6mg拉喹莫德的医药口服单位剂型，其用于降低复发缓解型多发性硬化人类患者的复发率和/或用于减少其身体残疾积累。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请案主张2009年6月19日申请的美国临时申请案第61/269，070号的优先权，该案的完整内容以引用的方式并入本文中。在本申请案全文中，各种出版物是以第一作者和出版年份提及。有关这些出版物的完整引用提供于刚好在权利要求书之前的参考文献部分中。参考文献部分中引用的出版物的揭示内容都是以全文引用的方式并入本申请案中，以便更完整地描述到本文所述的本专利技术日期时为止的技术现状。
技术介绍
多发性硬化(Multiple Sclerosis，MS)是一种在全世界影响超过一百万人的神经疾病。这种疾病是导致年轻和中年成人神经功能缺损的最常见原因，并且对个体和其家庭、朋友以及负责健康护理的人造成重大生理、心理、社会和经济影响。(EMEA指导原则(EMEAGuideline)，2006)一般认为MS是由可能因感染而触发且附加在遗传倾向上的某种自体免疫过程所介导。MS是一种破坏中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)的髓磷脂的慢性发炎性病状。MS的发病机理以循环中针对髓磷脂抗原的自体反应性T细胞浸润到CNS中为特征。(比阿马尔(Bjartmar)，2002)MS中除存在发炎阶段外，在疾病过程的早期还会发生轴突丧失，并且范围随时间扩大，从而导致随后发生进行性、持久性神经损伤，且常常导致严重残疾。(纽豪斯(Neuhaus)，2003)与所述疾病相关的症状包括疲劳、痉挛状态、共济失调、虚弱、膀胱和肠紊乱、性功能障碍、疼痛、震颤、突发性表现、视力减退、心理问题和认知功能障碍。(EMEA指导原则，2006)各个MS疾病阶段和/或类型描述于多发性硬化治疗学(Multiple SclerosisTherapeutics)中。(丹尼兹(Duntiz), 1999)其中，复发缓解型多发性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS)是最初诊断时最常见的形式。许多患有RRMS的个体最初经历5到10年的复发缓解型过程，接着发展成继发进展型MS (secondary progressive MS, SPMS)疾病过程。复发是由炎症和脱髓鞘所致,而神经传导的恢复和缓解伴随炎症消退、脱髓鞘轴突上钠通道的再分布和髓鞘再生。(纽豪斯(Neuhaus), 2003 ;诺斯沃斯(Noseworthy), 2000)在2001年4月，与美国国家多发性硬化协会(National MS Society of America)相关的国际专家小组提出了有关多发性硬化的诊断标准。这些标准后来称为麦克唐纳德标准(McDonald Criteria)。麦克唐纳德标准利用MRI技术,并且预期将代替波瑟标准(PoserCriteria)和旧的舒马赫标准(Schumacher Criteria) (麦克唐纳德(McDonald)，2001)国际专家小组在2005年3月对麦克唐纳德标准进行了修订。(鲍曼(Polman)，2005)研究提出，在MS复发阶段用疾病改善疗法进行干预可减轻和/或防止神经退化积累。(霍尔弗德(Hohlfeld)，2000 ;德斯蒂法诺(De Stefano)，1999)目前存在6种批准用于复发性MS (relapsing MS，RMS)(包括RRMS和SPMS)的疾病改善药物。(疾病改善药物手册(The Disease Modifying Drug Brochure), 2006)这些药物包括干扰素β l_a( Avonex 和Rebif )、干扰素 β l_b ( Betaseron )、乙 fe格拉替雷(glatirameracetate) (Copaxone )、米托蒽酉昆(mitoxantrone) (Novantrone )和那他珠单抗(natalizumab) (Tysabri )。相信其中大部分可充当免疫调节剂。米托蒽醌和那他珠单抗被认为可充当免疫抑制剂。然而，每一种药物的作用机制仅得到部分阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂被用于在常规疗法失败后的一些个体。然而，在MS中由这些药剂诱导的免疫反应改变与临床功效之间的关系远未得到确定。(EMEA指导原则，2006)其它治疗方法包括对症治疗(意思指用于改善由疾病引起的症状的所有疗法)(EMEA指导原则，2006)和用皮质类固醇进行的急性复发的治疗。虽然类固醇并不能长时间影响MS的过程，但对于一些个体，其可减少持续时间和发作的严重程度。拉暗莫德(Laauinimod)拉喹莫德钠是一种具有高口服生物利用率的新颖合成化合物，已提出将其作为口服制剂用于治疗MS。(鲍曼(Polman)，2005 ;撒德伯格-威尔海姆(Sandberg-Wollheim)，2005)研究显示,拉喹莫德可减少复发性MS中活动性MRI病变(active MRI lesions)的发生。(鲍曼(Polman)，2005)然而，单独MRI脑部病变减少的临床重要性尚未确定。尽管MRI病变在一些研究中被用作主要结果指标(primary outcome measure),但其它研究提出，对于RRMS患者来说，MRI异常与临床疾病活动性之间的相关性较弱，而且所述测量应用作继发性结果(secondary outcomes),而非临床反应的替代标志。(鲁迪克(Rudick),1999;三木(Miki)，1999 ;巴克霍夫(Barkhof)，1999)此外，根据例如欧洲药物管理局(European Medicines Agency, EMEA)等药物管理机构，MRI结果与临床结果之间的相关性未被证实强到足以接受MRI结果作为关键研究中得到确认的替代终点。因此，根据EMEAJ^床试验的相关功效参数是残疾积累和复发率(对于RRMS)。(EMEA指导原则，2006)因此，复发率和残疾发展是当前公认的RRMS治疗有效性的指标，但对于拉喹莫德，这些方面在先前尚未得到确定。EMEA MS临床试验指导原则进一步规定，RRMS的年复发率通常较低，且一般经历数年发展成残疾。因此，利用拟改善疾病过程的产品进行的验证性研究应大规模长期进行，以足以获得大量比例的出现复发或显示残疾进展的患者。两年被认为是证实功效的最短持续时间。(EMEA指导原则，2006)此外，现有的文献关于拉喹莫德治疗MS的有效剂量得出不同结论。在一项研究中，每天0. 3mg的口服剂量显示可减少复发性MS (包括RRMS和SPMS)中活动性MRI病变的发生(鲍曼(Polman)，2005)，而另一项研究显示与安慰剂相比较，相同剂量既无MRI也无临床作用。(康米(Comi)，2007)
技术实现思路
本文揭示一项发现，即在复发缓解型多发性硬化中，投予O. 6mg日口服剂量的拉喹莫德将降低复发率和EDSS的进展，以及减少以MRI监测到的疾病活动性。本专利技术提供一种降低复发缓解型多发性硬化人类患者的复发率的方法，所述方法包含按O. 6mg拉喹莫德的日剂量向患者经口投予拉喹莫德或其医药学上可接受的盐，从而降低复发率。本专利技术还提供一种减少复发缓解型多发性硬化人类患者的身体残疾积累的方法，所述方法包含按O. 6mg拉喹莫德的日剂量向患者经口投予拉喹莫德或其医药学上可接受的盐，从而减少身体残疾积累。本专利技术也提供O. 6mg本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：诺拉·塔克斯克，丹·巴·佐哈尔，迪娜·科夫勒，
申请(专利权)人：泰华制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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