包含神经降压肽受体配体的缀合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及包含通式(1)[TM1]‑[AD1]‑[LM]‑[AD2]‑[TM2](1)的结构的缀合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中TM1是第一靶向部分，其中第一靶向部分能够结合第一靶标，AD1是第一衔接子部分或不存在，LM是接头部分或不存在，AD2是第二衔接子部分或不存在，以及TM2是第二靶向部分，其中所述第二靶向部分能够结合第二靶标；其中所述第一靶向部分和/或所述第二靶向部分是式(2)的化合物：

Conjugates comprising neurotensin receptor ligands and uses thereof

The present invention relates to a formula containing (1) [TM1] [AD1] [LM] [AD2] [TM2] (1) conjugate structure, or pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates, wherein TM1 is the first target part, wherein the first target part can be combined with the first target, AD1 is the first link sub part or does not exist, LM is the joint part or does not exist, AD2 is the convergence of second sub parts or does not exist, and TM2 is the second target part, wherein the second target part can be combined with second targets; wherein the first target part and / or the second part is the target type (2) compounds:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含神经降压肽受体配体的缀合物及其用途本专利技术涉及缀合物；包含所述缀合物的组合物；分别用于诊断疾病的方法的所述缀合物和组合物；分别用于治疗疾病的方法的所述缀合物和组合物；分别用于也称为“治疗诊断(thera(g)nosis)”或“治疗诊断学(thera(g)nostics)”诊断和治疗疾病的方法的所述缀合物和组合物；分别用于鉴定受试者的方法的所述缀合物和组合物，其中所述受试者可能对疾病的治疗起反应或不太可能起反应；分别用于从一组受试者中选择受试者的方法的所述缀合物和组合物，其中所述受试者可能对疾病的治疗起反应或不太可能起反应；分别用于将一组受试者分层成可能对疾病治疗起反应的受试者和不太可能对疾病治疗起反应的受试者的方法的所述缀合物和组合物；分别用于将效应子递送至表达神经降压肽受体的组织的方法的所述缀合物和所述组合物；分别使用所述缀合物和所述组合物诊断疾病的方法；分别使用所述缀合物和所述组合物治疗疾病的方法；分别使用所述缀合物和所述组合物诊断和治疗(也称为“治疗诊断”或“治疗诊断剂”)疾病的方法；分别使用所述缀合物和所述组合物将效应子递送至表达神经降压肽受体的组织的方法；和分别包含所述化合物和组合物的试剂盒。神经降压肽NT是13个氨基酸的神经肽(pyroGlu1–Leu2–Tyr3–Glu4–Asn5–Lys6–Pro7–Arg8–Arg9–Pro10–Tyr11–Ile12–Leu13–OH)(SEQIDNO：1)，其涉及促黄体激素和催乳素释放的调节并且与多巴胺系统具有显著的相互作用。最早基于其在麻醉大鼠的暴露的皮肤区域中引起可见的血管舒张的能力从牛下丘脑的提取物中分离神经降压肽(Carraway等，J.Biol.Chem.,1973,248,6854–6861)。神经降压肽分布在整个中枢神经系统中，在下丘脑、杏仁核和伏核中具有最高水平。它诱导各种效果，包括痛觉缺失、低体温和增加的自主活动。它还参与多巴胺途径的调控。在外周中，神经降压肽在小肠的内分泌细胞中被发现，其中它在所述细胞中导致分泌和平滑肌收缩(Friry等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,2002,290,1161-1168)。神经降压肽被神经降压肽受体结合。已知三种神经降压肽受体，即神经降压肽受体1(也称为NTR1)、神经降压肽受体2(也称为NTR2)和神经降压肽受体3(也称为NTR3)。这些神经降压肽受体是结合神经递质神经降压肽的跨膜受体(Vincent等，TrendsPharmacol.Sci.,1999,20,302–309；Pelaprat,Peptides,2006,27,2476–2487)。由NTSR1和NTSR2基因编码的NTR1和NTR2含有七个跨膜螺旋并且被G蛋白偶联。NTR3具有单个跨膜结构域并且由SORT1基因编码。在1990年从大鼠脑中克隆了神经降压肽受体1(NTR1)，发现其充当神经降压肽的高亲和力左卡巴斯汀不敏感受体(Tanaka等，Neuron,1990,4,847-854)。神经降压肽对受体的亲和力可被钠离子和三磷酸鸟苷(GTP)降低(Vincent等，TrendsPharmacol.Sci.,1999,20,302–309)。NTR1主要在中枢神经系统和肠(平滑肌、粘膜和神经细胞)中表达。在中枢神经系统中，已在斜角带、中隔内侧核、大细胞性基底核、视交叉上核、上乳头区、黑质和腹侧被盖区中发现表达。受体也在脊髓的背根神经节神经元中表达。神经降压肽激活受体时的主要反应是磷脂酶C的活化，这引起细胞内钙水平的升高。所述受体还可刺激cAMP形成、MAP激酶活化和生长相关基因诸如krox-24的诱导(Vincent等，TrendsPharmacol.Sci.,1999,20,302–309)。神经降压肽受体2(NTR2)是一种在人中由NTSR2基因编码的蛋白质(Vincent等，TrendsPharmacol.Sci.,1999,20,302–309；Mazella等，J.Neurosci.,1996,16,5613–5620；Ramez等，J.Invest.Dermatol.,2001,117,687–693)。由该基因编码的蛋白属于激活磷脂酰肌醇-钙第二信使系统的G蛋白偶联受体家族。结合和药理学研究表明，该受体结合神经降压肽以及已针对NTR1描述的几种其他配体。然而，与NTR1不同，NTR2以高亲和力识别左卡巴斯汀(组胺H1受体拮抗剂，先前经显示与神经降压肽竞争中枢神经系统中的低亲和力结合位点)。这些活性表明该受体可能具有生理学重要性，并且可能存在该受体的天然激动剂。神经降压肽受体3(NTR3)是非G蛋白偶联受体。cDNA编码与最近克隆的gp95/sortilin100％同一的833个氨基酸的蛋白质，然后将其命名为NTR3/gp95/sortilin(Mazella,CellSignal.,2001,13,1-6；Vincent等，TrendsPharmacol.Sci.,1999,20,302–309)。NTR3是参与细胞运输和神经肽信号传导的分选蛋白。sortilin/NTR3的生理和细胞作用在许多方面都是推定的，并且仍在讨论中。除了中枢神经系统，NTR1在哺乳动物体和人体中，特别是在几种肿瘤适应症中的几种肿瘤细胞上高度表达，而在哺乳动物和人体的大多数其他组织中NTR1的表达不存在或低。仅描述在生理条件下的结肠弱或中度表达。下表概括了现有技术中描述的NTR1的表达，其指示组织、表达程度、检测方法和相应的参考文献。这些表达NTR1的肿瘤适应症包括但不限于导管性胰腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤因肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、子宫平滑肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。表达NTR1的肿瘤适应症的优选组是导管胰腺腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤和尤因肉瘤。由于NTR1的这种选择性表达，NTR1被认为是药物和诊断剂的合适靶标。在现有技术中已经描述了与NTR1结合的激动剂和拮抗剂。一类这样的NTR1激动剂是结合NTR1的肽。这些激动剂肽中的大多数是神经降压肽、其C-末端8个氨基酸Lys6–Pro7–Arg8–Arg9–Pro10–Tyr11–Ile12–Leu13(NT6-13)(SEQIDNO：2)或其C末端6个氨基酸Arg8–Arg9–Pro10–Tyr11–Ile12–Leu13(NT8-13)(SEQIDNO：3)的衍生物。修饰包括例如N-甲基化、还原的酰胺键、7位处的β-Ala或D-Lys、8位处的Gly(PipAm)、9位处的Dab或Phe(4-Gu)、11位处的Dmt、12位的Tle或tBuGly、13位处的D-Leu或Cha以及其组合。US4439359公开了神经降压肽的环状八肽类似物。US4425269公开了神经降压肽的代谢保护的类似物。WO1999/052539公开了具有新的非天然氨基酸新色氨酸的神经降压肽类似物。WO2000/078796公开了标记的神经降压肽衍生物，其中一些具有改善的对酶降解的抗性。WO1995/022341公开了标记的肽化合物。US2010/0256055公开了神经降压肽或神经降压肽类似本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含通式(1)的结构的缀合物，或其药理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物[TM1]–[AD1]‑[LM]–[AD2]‑[TM2]  (1),其中TM1是第一靶向部分，其中所述第一靶向部分能够结合第一靶标，AD1是第一衔接子部分或不存在，LM是接头部分，其中所述接头部分LM具有以下通式：‑[X]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.10 EP 14001992.8;2014.06.11 EP 14002002.51.一种包含通式(1)的结构的缀合物，或其药理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物[TM1]–[AD1]-[LM]–[AD2]-[TM2](1),其中TM1是第一靶向部分，其中所述第一靶向部分能够结合第一靶标，AD1是第一衔接子部分或不存在，LM是接头部分，其中所述接头部分LM具有以下通式：-[X]a–[Y]–[Z]b-(VIII)其中[X]a是由“a”个构件块X形成的构件块部分，或不存在[Y]为分枝部分或不存在，[Z]b是由“b”个构件块Z形成的构件块部分，或不存在并且其中“a”和“b”各自独立地为来自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的任何整数，条件是a+b为20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0，优选“a”和“b”各自独立地为来自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的任何整数，更优选为来自0、1、2、3、4和5的任何整数,AD2是第二衔接子部分或不存在，以及TM2是第二靶向部分，其中所述第二靶向部分能够结合第二靶标；其中所述第一靶向部分和/或所述第二靶向部分是式(2)的化合物：其中R1选自氢、甲基和环丙基甲基；AA-COOH是选自以下的氨基酸：2-氨基-2-金刚烷羧酸、环己基甘氨酸和9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸；R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3C8)环烷基甲基、卤素、硝基和三氟甲基；ALK是(C2-C5)亚烷基；R3、R4和R5各自独立地选自氢和(C1-C4)烷基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)其中ALK'是(C2-C5)亚烷基；R6选自氢和(C1-C4)烷基；以及R7是键。2.权利要求1的缀合物，其中所述缀合物包含效应子部分，其中所述效应子部分包含或能够包含效应子，其中所述效应子选自诊断活性剂、治疗活性剂及其组合。3.权利要求1和2中任一项的缀合物，其中R1是甲基。4.权利要求1、2和3中任一项的缀合物，其中R3、R4和R5各自独立地选自氢和甲基，条件是R3、R4和R5之一具有下式(3)其中ALK'是(C2-C5)亚烷基；R6选自氢和(C1-C4)烷基。5.权利要求1至4中任一项的缀合物，其中所述第一靶向部分选自式(4)的化合物、式(5)的化合物和式(6)的化合物，其中式(4)的化合物是式(5)的化合物是式(6)的化合物是6.权利要求1至5中任一项所述的缀合物，其中所述第一靶向部分和所述第二靶向部分间隔4至1000个共价键，优选5至150个共价键，更优选10至40个共价键。7.权利要求1至6中任一项的缀合物，其中所述第一衔接子部分AD1介导与所述第一靶向部分TM1和与相邻部分的键联，其中所述相邻部分选自接头部分LM、构件块部分[X]a、分枝部分Y、构件块部分[Z]b、第二衔接子部分AD2和第二靶向部分TM2，优选所述键联各自独立地选自酰胺键、磺酰胺键、脲键、硫醚键、醚键、氨基甲酸酯键、胺键、三唑键、肟键、腙键、二硫键、吡嗪键和二氢吡嗪键。8.权利要求1至7中任一项的缀合物，其中所述第二衔接子部分AD2介导与所述第二靶向部分TM2和与相邻部分的键联，其中所述相邻部分选自接头部分LM、构件块部分[Z]b、分枝部分Y、构件块部分[X]a、第一衔接子部分AD1和第一靶向部分TM1，优选所述键联各自独立地选自酰胺键、磺酰胺键、脲键、硫醚键、醚键、氨基甲酸酯键、胺键、三唑键、肟键、腙键、二硫键、吡嗪键和二氢吡嗪键。9.权利要求1至8中任一项的缀合物，其中所述缀合物包含第三衔接子部分AD3，其中所述衔接子部分AD3介导分枝部分[Y]与所述效应子部分EM之间的键联，或其中所述衔接子部分AD3介导所述第二靶向部分TM2与所述效应子部分EM之间的键联。10.根据权利要求2至9中任一项的缀合物，其中所述效应子部分EM选自效应子、受体和-[受体-效应子]，其中受体是介导效应子与所述分枝部分[Y]连接的部分，或如果存在第三衔接子部分AD3，则受体是介导效应子与所述第三衔接子部分AD3连接的部分，以及效应子选自诊断活性剂和治疗活性剂。11.权利要求10的缀合物，其中所述受体是螯合剂，优选所述螯合剂选自DOTA、NOTA、DTPA、TETA、EDTA、NODAGA、NODASA、TRITA、CDTA、BAT、DFO或HYNIC，更优选所述螯合剂是DOTA。12.权利要求1至11中任一项的缀合物，其中所述第一靶向部分TM1和所述第二靶向部分TM2之一选自抗体、抗原结合抗体片段、骆驼重链IgG(hc...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·奥斯特坎普，C·哈瑟，U·雷奈克，C·斯梅尔灵，M·帕斯切克，J·翁格维斯，
申请(专利权)人：三B制药有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE