用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物和使用该组合物诊断动脉粥样硬化的方法技术

本发明专利技术涉及用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物和通过使用该组合物诊断动脉粥样硬化的方法。根据本发明专利技术的用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物显示优秀的动脉粥样硬化诊断准确度，使得甚至对于患有需要血糖控制的疾病如糖尿病的个体也能够诊断动脉粥样硬化，且使得甚至对于发生在脑和心脏中的动脉粥样硬化也能够有效诊断。此外，与用于动脉粥样硬化诊断的传统成像组合物相比，其生产成本低。因此，通过使用该组合物可以有效地诊断动脉粥样硬化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物和使用该组合物诊断动脉粥样硬化的方法。
技术介绍
动脉粥样硬化指一种疾病，其中胆固醇在血管的内部(内膜)沉积且内膜细胞在沉积处增殖，导致血管变窄或阻塞和减少的血液向周围的流动。更具体地，动脉粥样硬化是一种血管疾病，其中正如老化水管的直径因铁锈和杂质沉积而变窄，胆固醇渗入血管的内膜层，内膜细胞和巨噬细胞在该处增殖，导致粥样斑的形成。粥样斑的核是由非细胞的脂质核组成的，且其被硬纤维斑块覆盖。当斑块不稳定时，其破裂并在血管中形成血块。到粥样斑内的出血导致血管的迅速变窄甚至阻塞，从而导致受限制的向末梢的血液循环。用于监测动脉粥样硬化的发生和发展的方法包括使用PET/CT的分子成像。对于通过使用PET/CT的分子成像诊断动脉粥样硬化，已经使用氟-18氟脱氧葡萄糖(F18-FDG)。使用F18-FDG诊断动脉粥样硬化的原理是基于泡沫细胞对葡萄糖和FDG增加的吸收。然而，使用F18-FDG对动脉粥样硬化进行成像的诊断方法具有一些问题。首先，因为FDG是葡萄糖类似物，由于血糖或代谢相关的激素可能受到影响，控制用于诊断的身体条件是受限的。因此，动脉粥样硬化诊断的准确度降低。此外，因为禁食或血糖控制是必要的，该方法对于高危群体例如患有糖尿病的群体是受限的。其次，虽然动脉粥样硬化在脑和心脏中频繁地发生，但是难以使用F18-FDG检测动脉粥样硬化，因为它们利用血糖作为能量。再次，生产成本过高，因为需要昂贵的设备例如回旋加速器来制备F18-FDG。韩国专利注册号10-1351411(专利文件1)和韩国专利注册号10-1055700(专利文件2)公开了与本公开相关的技术。具体地，专利文件1涉及在F18-FDG正电子发射断层扫描中通过将恶性肿瘤与炎性病变区分开来选择性地诊断恶性肿瘤的方法，专利文件2涉及用Ga-68标记的甘露糖基化白蛋白。
技术实现思路
技术问题本公开涉及提供用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物，其显示动脉粥样硬化诊断的高准确度，使得甚至对于患有疾病如糖尿病的个体也能够诊断动脉粥样硬化，且使得甚至对于发生在脑和心脏中的动脉粥样硬化也能够有效检测。本公开还涉及以低生产成本提供用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物，和提供使用该组合物诊断动脉粥样硬化的方法。技术方案在一方面，本公开提供用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物，其包含放射性同位素标记的化合物，所述放射性同位素标记的化合物是用金属放射性同位素标记的选自双官能螯合剂-甘露糖基化人血清白蛋白、双官能螯合剂-甘露糖基化纳米颗粒和双官能螯合剂-甘露糖基化聚合物中的一种或更多种。在另一方面，本公开提供使用根据本公开的用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物诊断动脉粥样硬化的方法。有益效果根据本公开的用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物显示诊断动脉粥样硬化的高准确度，使得甚至对于患有伴随血糖代谢问题的疾病如糖尿病的个体也能够诊断动脉粥样硬化，且使得甚至对于发生在脑和心脏中的动脉粥样硬化也能够有效检测。此外，与现有用于诊断动脉粥样硬化的成像组合物相比，其生产成本低。因此，通过使用该组合物可以有效地诊断动脉粥样硬化。附图说明图1和图2示出通过TLC测量68GaCl标记效率的结果。图3示出通过测量放射化学纯度来验证稳定性的结果。图4示出MSA-RITC与大鼠巨噬细胞中甘露糖受体的特异性结合。图5示出向兔静脉注射1mCi的68Ga-MSA后进行正电子发射断层扫描的结果。图6示出在具有高胆固醇饮食的兔子的主动脉的动脉粥样硬化病变处检测的RITC标记的MSA。图7、图8和图9比较使用对比例的18F-FDG和实施例及对比例的68Ga-MSA对动脉粥样硬化进行成像的结果。图10示出比较实施例和对比例的脑实质中的SUV的结果。图11、图12和图13示出测试实施例对颈动脉粥样硬化部位的临床适用性的结果。比较正常人和患有心肌梗塞的患者的68Ga-MSA图、SUV等。最佳实施方式本公开的专利技术人已经做出不懈努力以开发用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物，其显示诊断的高准确度，使得甚至对于患有疾病如糖尿病的个体也能够诊断动脉粥样硬化，且甚至可以适用于脑和心脏中的病变。因此，他们已经开发出根据本公开的用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物。一般来说，F18-FDG(18F-FDG)已经被用于诊断动脉粥样硬化的发生和发展的成像组合物中。然而，其问题在于准确度低，因为FDG是葡萄糖类似物，其难以应用于患有疾病如糖尿病的个体，和其难以应用于其中动脉粥样硬化的发生是最重要问题的脑和心脏。此外，F18-FDG的生产成本高。具体地，根据本公开的用于对动脉粥样硬化进行成像的药物组合物包含放射性同位素标记的化合物，所述放射性同位素标记的化合物是用金属放射性同位素标记的选自双官能螯合剂-甘露糖基化人血清白蛋白、双官能螯合剂-甘露糖基化纳米颗粒和双官能螯合剂-甘露糖基化聚合物中的一种或更多种。在组合物中，双官能螯合剂用于结合放射性同位素，甘露糖基团用于结合甘露糖受体，人血清白蛋白、纳米颗粒或聚合物作为载体/支撑体用于将双官能螯合剂与甘露糖结合。期望组合物具有1至100nm的尺寸，以便其在血液中很好地分散且可以移动穿过血管。因为双官能螯合剂和甘露糖具有仅约0.5nm的尺寸，载体/支撑体即人血清白蛋白、纳米颗粒或聚合物占其尺寸的大部分。人血清白蛋白在尺寸上是理想的，因为其具有6nm的长轴和4nm的短轴的橄榄球形状。纳米颗粒和聚合物可以根据尺寸和材料适当地选择。也就是说，根据本公开的用于对动脉粥样硬化进行成像的药物组合物，其中甘露糖基化的人血清白蛋白(MSA)、纳米颗粒或聚合物与甘露糖结合，甘露糖是甘露糖受体的配体，然后将选自68Ga、99mTc、111In、18F、11C、123I、124I和131I中的一种或更多种放射性同位素与其连接，所述药物组合物使得能够通过检测放射性同位素对动脉粥样硬化进行分子成像，通过这样，诊断动脉粥样硬化的发生和发展。甘露糖受体是存在于在动脉粥样硬化中出现的泡沫细胞上的细胞膜受体之一。金属放射性同位素可以特别地是选自68Ga、99mTc、111In、18F、11C、123I、124I和131I中的一种或更多种，最特别地是68Ga。因为组合物不受代谢限制影响，禁食不是必要的。而且，因为其与代谢相关的激素无关，其甚至可以适用于患有疾病如糖尿病的个体。此外，不同于现有的F18-FDG，其也可以用于脑和心脏。并且，由于不同于F18-FDG，不需要复杂或昂贵的设备，所以生产成本低。通常，被称作回旋加速器的昂贵设备已被用于制备F18-FDG。然而，当如本公开中使用68Ga作为金属放射性同位素时，其可以用被称作镓发生器的简单设备容易地制备。此外，由于68Ga具有优异的正电子发射能力，与使用其它放射性同位素或F18-FDG的情况相比，可以得到更清晰的图像。当使用99mTc或111In作为金属放射性同位素时是有利的，这是因为半衰期更长。并且，由于生产成本降低，123I、124I和131I是有利的。并且，当同时连接68Ga、99mTc、111In、18F、11C、123I、124I和131I中的两个或更多个放射性同位素时，各放射性同位素的效果同时发挥。例如，当同时连接68Ga本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物，其包含放射性同位素标记的化合物，所述放射性同位素标记的化合物是用放射性同位素标记的选自双官能螯合剂‑甘露糖基化人血清白蛋白、双官能螯合剂‑甘露糖基化纳米颗粒和双官能螯合剂‑甘露糖基化聚合物中的一种或更多种。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.21 KR 10-2014-00205441.一种用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物，其包含放射性同位素标记的化合物，所述放射性同位素标记的化合物是用放射性同位素标记的选自双官能螯合剂-甘露糖基化人血清白蛋白、双官能螯合剂-甘露糖基化纳米颗粒和双官能螯合剂-甘露糖基化聚合物中的一种或更多种。2.根据权利要求1所述的用于对动脉粥样硬化进行成像的组合物，其中所述放射性同位素是选自68Ga、99mTc、111In、18F、11C、123I、124I和131I中的一种或更多种。3.根据权利要求1所述的用于对动脉粥样硬化进行成像...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐汞锡，金成恩，金应周，郑载民，
申请(专利权)人：高丽大学校产学协力团，首尔大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国;KR