本发明专利技术创新性地提出放射性碘化氟维司群及其制备方法，以保证所得碘化氟维司群具有稳定的化学性质，并且保留了原氟维司群与雌激素依赖性乳腺癌细胞结合的能力。该放射性碘化氟维司群由131I标记，标记率为60.56±1.2%。所述放射性碘化氟维司群的制备方法，包括以下步骤：溶液配置、碘化反应、终止碘化反应、分离纯化，得到放射性碘化氟维司群溶液，即得到由131I标记的氟维司群溶液。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及放射性碘标记药物，具体涉及放射性碘化氟维司群及其制备方法。
技术介绍
放射性标记化合物是核医学研究的重要手段，其所依赖的放射性核素标记技术是指将某种放射性核素以一定的化学形式引入到另一物质的分子之中，使之成为该物质分子中的重要组成部分的一门技术[43]。目前，该技术已广泛应用于医学研究和临床实践当中，如核素示踪、淋巴管显影、肿瘤核素成像、代谢显像、功能显像、药代学研究、受体配体研究、神经递质研究、肿瘤放射免疫治疗RIT(Radioimmunotherapy RIT)等领域。由于核素种类繁多，在应用放射性标记化合物时，要根据具体的需求选择恰当的核素。RIT对核素的要求包括：a，易于标记，且标记后对被标记物的理化性质及生物学效能影响小；b，有恰当的半衰期，以便核素标记物能有足够时间浓聚于病灶内发挥作用；c，衰变时产生的辐射射程短、能量大，以便能有效消灭目的细胞而又保护正常组织。放射性碘有3种同位素，分别是131I、125I和123I。其中，131I的半衰期为8.04天，主要释放最大能量为607KeV的β射线；125I的半衰期为60.2天，主要释放35.5KeV的γ射线；123I半衰期为13小时，只产生能量为159KeV的γ射线。不难看出，131I是当中最适合用于RIT的放射性碘同位素。乳腺癌内分泌治疗始于1896年Beatson用卵巢切除治疗晚期乳腺癌，到上世纪70年代药物去势出现后，现在这一术式已基本放弃。药物去势主要有两种方式，一为与雌激素竞争性结合ER,另一为通过干预雌激素的合成直接减少体内雌激素水平。前者的代表性药物为他莫昔芬，后者的代表性药物为芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑[44]。氟维司群是2002年首先在美国上市的乳腺癌内分泌治疗药物，具有与雌激素竞争性结合雌激素受体(ER)的能力。一些研究尚提示氟维司群具有下调雌激素
受体蛋白表达的作用。本品单次肌注后血浆浓度约在7天后达峰值，并维持至少1个月，谷浓度约为峰浓度的1/3，半衰期约为40天。一月1次肌注本品250mg，血浆浓度约在3～6次剂量后达稳态，多次剂量后的AUC是单次剂量的2.5倍，谷浓度与单次剂量的峰浓度相当。而类似的他莫昔芬口服给药，通常每日2次，每次10mg，半衰期β相大于7天，α相为7-14小时。正常情况下体内除甲状腺外，均缺乏对131I的特异吸收和结合能力，为此必须将131I标记到适当的载体上。氯胺T法标记效率高，重复性好，试剂便宜易得，是目前使用最多的碘标记方法。氯氨-T(Ch--T)是一种温和的氧化剂，在水溶液中产生次氯酸，可使碘阴离子氧化成碘分子。这种活性碘可取代肽链上酪氨酸苯环上羟基位的一个或两个氢，使之成为含有放射性碘化酪氨酸的多肽链，但由于氟维司群在水中溶解度差，采用传统的Ch-T法(所有物质均在水相中)根本无法进行放射性碘标记，在现有放射性碘标记药物的合成方法中，没有一种较好的放射性碘化氟维司群的合成方法，以保证所得产品碘化氟维司群具有稳定的化学性质，并且保留了原氟维司群与雌激素依赖性乳腺癌细胞结合的能力。
技术实现思路
本专利技术创新性地提出放射性碘化氟维司群及其制备方法，以保证所得碘化氟维司群具有稳定的化学性质，并且保留了原氟维司群与雌激素依赖性乳腺癌细胞结合的能力。本专利技术放射性碘化氟维司群，其特征在于，所述放射性碘化氟维司群由131I标记。进一步的，所述131I对氟维司群标记率为60.56±1.2％。本专利技术还包括放射性碘化氟维司群的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、溶液配置：氟维司群溶液：精密称取原料药级2mg氟维司群，以1ml无水乙醇溶解，终浓度为2g/L；Ch-T溶液：精密称取分析纯2mg氯胺T溶入乙醇与磷酸盐缓冲液PBS的混合液1ml，浓度为2g/L，所述乙醇与磷酸盐缓冲液PBS的体积比为1:1；偏重亚硫酸钠溶液：精密称取偏重亚硫酸钠2mg溶入乙醇与磷酸盐缓冲液PBS的混合液1ml，浓度为2g/L，所述乙醇与磷酸盐缓冲液PBS的体积比为1:1；S2、碘化反应，将200μl氟维司群溶液与1mci Na131I充分混合后，再加入新鲜配制的100μl的Ch-T溶液，振荡混匀后，室温下反应5min；S3、终止碘化反应，加入200μl偏重亚硫酸钠溶液，终止碘化反应；S4、分离纯化，得到放射性碘化氟维司群溶液，即得到由131I标记的氟维司群溶液。进一步的，步骤S1中磷酸盐缓冲液PBS的浓度为0.05mmol/L，PH值为7.5。进一步的，步骤S2的碘化反应在PH值为7.5、室温、反应时间5分钟及总反应体积500ul的条件下进行。进一步的，步骤S4中分离纯化包括以下步骤：S41、葡聚糖凝胶微珠制备：a)乙醇浸泡：称取15g型号为Sephadex G15葡聚糖凝胶干粉，在室温下，将干粉完全浸泡于50％的乙醇中24小时，并不断搅拌以保证凝胶溶胀，用双蒸水洗去残存的乙醇，滤干；b)双蒸水浸泡：将乙醇浸泡后的凝胶完全浸泡于双蒸水中，在室温下充分溶胀24小时，间歇搅拌，以保证凝胶的完全溶胀；c)盐酸浸泡：将双蒸水浸泡后的凝胶完全浸泡于0.2N的HCl中，在常温下浸泡12小时，间歇搅拌，滤干，蒸馏水洗至中性；d)将洗至中性的凝胶真空抽滤，脱气后，将其完全浸泡于浓度为0.05mol/l的磷酸盐缓冲液PBS中；S42、装柱将层析柱洗净晾干并固定，保留约2cm高度的洗脱液，沿内壁将凝胶缓缓注入柱中，至柱床高度达到20cm；过程中严防气泡产生，最后以2倍柱床体积洗脱液平衡；所述层析柱规格为内径为10mm，高度为500mm；S43、加样品打开螺旋夹使柱面上的洗脱液流出，直至床面与液面刚好平齐为止，关闭下端出口，取步骤S3中的混合液0.5ml，小心地加于凝胶表面上，切勿搅动层析柱床表面；打开下端出口，使样品溶液进入凝胶内，当样品溶液恰好流至与凝胶表面平齐时，关闭下端出口，缓慢加入无水乙醇60ml，打开下端出口，调整螺旋夹控制流出速度为0.5ml/min，开始以5ml试管收集流出液，将装有流出液的试管立
即上机检测放射活度；并将放射性活度最高的那一只试管所装流出液视为本专利技术方法所制备的放射性碘化氟维司群溶液，即由131I标记的氟维司群溶液。本专利技术放射性碘化氟维司群及其制备方法的有益技术效果是所得放射性碘化氟维司群具有稳定的化学性质。保留了原氟维司群与雌激素依赖性乳腺癌细胞结合的能力。附图说明附图1为131I标记纸层析法测定结果(5次)图；附图2为Na131I对照组纸层析结果图；附图3为分子筛柱层析结果图；附图4为氟维司群标准品检测质谱图；附图5为碘化反应后化合物检测的质谱图；附图6为24h纸层析结果图；附图7为48h纸层析结果图；附图8为72h纸层析结果图；附图9为96h纸层析结果图；附图10为120h纸层析结果图；附图11为对照组纸层析结果显示131I-fulvestrant和碘化钠出现位置图；附图12为131I-fulvestrant与MCF-7细胞结合能力检测结果图；附图13为对照组Na131I与MCF-7细胞结合情况检测结果图。具体实施方式放射性碘化氟维司群的制备方法，包括以下步骤：S1、溶液配置：氟维司群溶液：精密称取2mg氟维司群，以1ml无水乙醇溶解，终浓度为2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种放射性碘化氟维司群，其特征在于，所述放射性碘化氟维司群由131I标记。
【技术特征摘要】
1.一种放射性碘化氟维司群，其特征在于，所述放射性碘化氟维司群由131I标记。2.根据权利要求1所述的放射性碘化氟维司群，其特征在于，所述131I对氟维司群标记率为60.56±1.2%。3.一种放射性碘化氟维司群的制备方法，其特征在于，所述放射性碘化氟维司群如权利要求1或2所述，包括以下步骤：S1、溶液配置：氟维司群溶液：精密称取原料药级2mg氟维司群，以1ml无水乙醇溶解，终浓度为2g/L；Ch-T溶液：精密称取分析纯2mg氯胺T溶入乙醇与磷酸盐缓冲液PBS的混合液1ml，浓度为2g/L，所述乙醇与磷酸盐缓冲液PBS的体积比为1:1；偏重亚硫酸钠溶液：精密称取偏重亚硫酸钠 2mg溶入乙醇与磷酸盐缓冲液PBS的混合液1ml，浓度为2g/L，所述乙醇与磷酸盐缓冲液PBS的体积比为1:1；S2、碘化反应，将200μl氟维司群溶液与1mci Na131I充分混合后，再加入新鲜配制的100μl的Ch-T溶液，振荡混匀后，室温下反应5min；S3、终止碘化反应，加入200μl偏重亚硫酸钠溶液，终止碘化反应；S4、分离纯化，得到放射性碘化氟维司群溶液，即得到由131I标记的氟维司群溶液。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中磷酸盐缓冲液PBS的浓度为0.05mmol/L，PH值为7.5。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S2的碘化反应在PH值为7.5 、室温、反应时间5分钟及总反应体积500ul的条件下进行。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：印国兵，罗婧，曾斌，
申请(专利权)人：重庆医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：重庆;50
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