一种放射性碘标记生物分子的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种放射性碘标记生物分子的制备方法及应用。本发明专利技术建立了“一锅法”制备放射性碘标记生物分子的方法，利用易得、使用方便的炔或叠氮修饰的小分子与具有生物靶向功能的生物分子、及放射性碘偶联生成放射性碘标记生物分子——5-碘代-1,4二取代-1,2,3三唑化合物。本发明专利技术方法在有水有氧的开放体系下进行，且该方法具有操作简便、标记率、产物纯度高的优点。本发明专利技术方法制备的放射性碘标记生物分子可用作临床SPECT/CT和PET/CT的分子探针，该方法亦为临床SPECT/CT和PET/CT分子探针的合成提供了新的思路；I131标记的生物分子还可以用作肿瘤治疗药物。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种放射性碘标记生物分子的制备方法及应用。本专利技术建立了“一锅法”制备放射性碘标记生物分子的方法，利用易得、使用方便的炔或叠氮修饰的小分子与具有生物靶向功能的生物分子、及放射性碘偶联生成放射性碘标记生物分子——5-碘代-1,4二取代-1,2,3三唑化合物。本专利技术方法在有水有氧的开放体系下进行，且该方法具有操作简便、标记率、产物纯度高的优点。本专利技术方法制备的放射性碘标记生物分子可用作临床SPECT/CT和PET/CT的分子探针，该方法亦为临床SPECT/CT和PET/CT分子探针的合成提供了新的思路；I131标记的生物分子还可以用作肿瘤治疗药物。【专利说明】一种放射性碘标记生物分子的制备方法及应用
本专利技术涉及一种分子标记方法，特别涉及一种放射性碘标记生物分子的制备方法及应用。
技术介绍
目前，放射性碘标记的方法主要有同位素交换法和化学合成法，后者包括直接标记(如=1dogen法，氯胺-T法等)和间接标记。同位素交换法是利用一种元素的两种同位素在两种不同化学状态中的互相交换来制备放射性药物或标记化合物。其条件是在原料分子中具有碘原子而且碘原子处于非中心位置，此种方法简单，标记率可达95%以上，一般不需要分离纯化，但是放射性的比活度不高。直接标记法是把放射性碘直接引入到蛋白质或多肽等分子中去，反应主要发生在酪氨酸、组氨酸或者色氨酸残基上，得到的标记物的比活度较高，是一种简便有效的标记方法；但碘标记酪氨酸的结构类似于甲状腺素，而甲状腺素在体内易被脱碘酶识别并发生脱碘反应，因此直接标记得到的产物在体内不稳定。间接标记法是用预先标记的放射性中间体与蛋白或多肽分子上存在的游离功能团进行偶联，蛋白质标记的主要功能团是胺基、巯基和氧化的糖官能团，其他的官能团如苯酚、羧酸酯、咪唑等也可能被利用，然而前提是所标记化合物中含有上述基团，如果没有则很难用放射性碘进行标记。而且这些方法都不适用于小分子化合物的标记。自Sharpless提出click chemistry (点击化学)以来，其在放射性药物的合成以及分子探针合成方面展现了广阔的应用前景并取得了令人瞩目的研究成果。18F和fac- +(M=99mTc 或 188Re)的应用较为广泛(Marik J.,Sutcliffe J.L.TetrahedronLett.，2006，47: 6681-6684 ；Mindt T.L，Struthers H.，Brans T.，etc.J.Am.Chem.Soc.,2006,128: 15096-15097.)，然而对于已经临床广泛应用的碘的 标记几乎没有报道。最近有文献报道了小分子的5-碘-(I125)-1, 2，3_三唑的合成(Yan R., El-Emir E.，Rajkumar V.Angew.Chem.1nt.Ed.，2011，50，6793-6795 ；Cheng W.，Jilin Y.,Wei Z.，J.South.Med.Univ.，2013，33,779-784.)，但将其应用于临床的放射性药物的合成有待进一步的研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种放射性碘标记生物分子的制备方法及应用。本专利技术所采取的技术方案是: 一种放射性碘标记生物分子的制备方法，为下述方法中的任意一种: 方法一、以叠氮基团修饰的生物分子、炔基基团修饰的小分子、放射性碘化合物作为反应原料，加入溶剂中，在催化体系作用下，进行点击化学反应，合成放射性碘标记生物分子; 方法二、以叠氮基团修饰的小分子、炔基基团修饰的生物分子、放射性碘化合物作为反应原料，加入溶剂中，在催化体系作用下，进行点击化学反应，合成放射性碘标记生物分子; 方法三、以叠氮基团修饰的生物分子、炔基基团修饰的生物分子、放射性碘化合物作为反应原料，加入溶剂中，在催化体系作用下，进行点击化学反应，合成具有双靶点的放射性碘标记生物分子。优选的， 方法一中，叠氮基团修饰的生物分子选自N3-叶酸、N3-肽、N3- DNA、N3- RNA、N3-蛋白质、N3-糖、N3-氨基酸,炔基基团修饰的小分子选自苯乙炔、炔丙基胺、丙炔酸、炔丙基甘氨酸、HC E C-PEG ; 方法二中，叠氮基团修饰的小分子选自叠氮化钠、苄基叠氮、叠氮丙氨酸、羟乙基叠氮、胺乙基叠氮、N3-PEG,炔基基团修饰的生物分子选自HC = C-叶酸、HC = C-肽、HC = C- DNA、HC = C- RNA> HC = C-蛋白质、HC = C-糖、HC = C-氛基酸； 方法三中，叠氮基团修饰的生物分子选自N3-叶酸、N3-肽、N3- DNA、N3- RNA、N3-蛋白质、N3-糖、N3-氨基酸，炔基基团修饰的生物分子选自HC = C-叶酸、HC = C-肽、HC = C-DNA, HC = C- RNA、HC = C-蛋白质、HC = C-糖、HC = C-氨基酸。优选的，所述生物分子为经PEG修饰的生物分子: 其中，叠氮基团修饰的生物分子选自N3-PEG-叶酸、N3-PEG-肽、N3-PEG-DNA、N3-PEG-RNA, N3-PEG-蛋白质、N3-PEG-糖、N3-PEG-氨基酸； 炔基基团修饰的生物分 子选自HC = C-PEG-叶酸、HC = C-PEG-肽、HC = C-PEG-DNA,HC = C-PEG-RNA、HC = C-PEG-蛋白质、HC 三 C-PEG-糖、HC 三 C-PEG-氨基酸。优选的，方法一、二、三均包括以下步骤: 1)制备催化体系； 2)混合催化体系、反应原料、溶剂，得混合物料，25°C~120°C下震荡反应I~12小时，合成放射性碘标记生物分子。优选的，所述催化体系为以下任意一种: (1)含有碘化亚铜/三乙胺的混合体系或含有氯化铜/三乙胺的混合体系； (2)硫酸铜/抗坏血酸钠的水溶液体系。优选的，混合物料中，溶剂为水，或为乙腈、甲醇、乙醇、THF、DMSO或DMF与水的混合溶剂。优选的，混合物料中，置氣基团、炔基基团与铜兀素的摩尔比为1:1:(0.5~2)。优选的，混合物料中，生物分子的浓度为0.01~1.0moI/Lο更优选的，混合物料中，生物分子的浓度为0.5~1.0moI/Lο上述方法制备的放射性碘标记生物分子作为SPECT/CT或PET/CT的分子探针的应用，或作为肿瘤治疗药物的应用。本专利技术的有益效果是: 本专利技术建立了“一锅法”制备放射性碘标记生物分子的方法，利用易得、使用方便的炔或叠氮修饰的小分子与具有生物靶向功能的生物分子、及放射性碘(I124、I125、I131)偶联生成放射性碘标记生物分子——5-碘代-1，4 二取代-1，2，3三唑化合物。本专利技术方法在有水有氧的开放体系下进行，且该方法具有原料易得、操作简便、标记率、产物纯度高的优点。本专利技术方法制备的放射性碘标记生物分子可用作临床SPECT/CT(I125、Im)和PET/CT (I124)的分子探针，该方法亦为临床SPECT/CT和PET/CT分子探针的合成提供了新的思路；I131标记的生物分子还可以用作肿瘤治疗药物。【专利附图】【附图说明】图1为实施例1产物的radio-HPLC分析图谱； 图2为实施例2产物的radio-HPLC分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种放射性碘标记生物分子的制备方法，为下述方法中的任意一种：方法一、以叠氮基团修饰的生物分子、炔基基团修饰的小分子、放射性碘化合物作为反应原料，加入溶剂中，在催化体系作用下，进行点击化学反应，合成放射性碘标记生物分子；方法二、以叠氮基团修饰的小分子、炔基基团修饰的生物分子、放射性碘化合物作为反应原料，加入溶剂中，在催化体系作用下，进行点击化学反应，合成放射性碘标记生物分子；方法三、以叠氮基团修饰的生物分子、炔基基团修饰的生物分子、放射性碘化合物作为反应原料，加入溶剂中，在催化体系作用下，进行点击化学反应，合成具有双靶点的放射性碘标记生物分子。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王成，尹吉林，周崝，张金赫，王欣璐，李向东，欧阳习，
申请(专利权)人：广州军区广州总医院，
类型：发明
国别省市：