本发明专利技术提供了放射性标记的化合物，其在哺乳动物中用作PDE10A的定量成像的放射示踪剂。本发明专利技术的化合物由式(I)代表，其中每个符号如说明书所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了放射性标记的化合物，其在哺乳动物中用作PDE10A的定量成像的放射示踪剂。本专利技术的化合物由式(I)代表，其中每个符号如说明书所定义。【专利说明】放射性标记的化合物和它们在晡乳动物中作为磷酸二酯酶(PDE10A)的定量成像的放射示踪剂的用途
本专利技术大体地涉及新的放射性标记的化合物和它们在哺乳动物中作为磷酸二酯酶IOA(PDElOA)的定量成像的放射示踪剂的用途。专利技术背景非侵害性的核成像技术可用于获得各种活体(包括实验动物、正常人和病人)的生理学和生物化学的基本信息和诊断信息。这些技术依赖于采用先进技术的成像仪器，这种仪器能够检测由给予这种活体的放射示踪剂所发出的辐射。可重建所获得的信息以提供显示放射示踪剂分布随时间变化的平面和断层图象。使用适当设计的放射示踪剂，可产生包括有关结构、功能的信息，最重要的是患者的生理机能和生物化学信息的图像。许多这种信息不能用其它方式获得。对这些研究中使用的放射示踪剂进行设计，使它们具有体内限定的行为，用于测定关于患者的生理学或生物化学的特定信息，或各种疾病或药物对患者的生理学或生物化学的影响。目前，放射示踪剂可用于获得与下列有关的有用信息:例如，心脏功能、心肌血流、肺灌注、肝功能、脑血流、肿瘤成像、局部脑葡萄糖代谢和氧代谢。可用正电子或Y发射放射性核素来标记化合物。对于成像，最常使用的正电子发射(PET)放射性核素是nC、18F、150和13N,它们均为加速器产生的，并且分别具有20、110、2和10分钟的半衰期。由于这些放射性核素的半衰期如此短，以至于只有在其产生部位或非常接近其产生部位具有加速器的机构使用它们才是可行的，由此限制了它们的使用。可提供一些Y发射放射示踪剂，它们可以基本上在美国的任何医院和全世界的大部分医院使用。最普遍使用的是99mTC、2Q1Tl和1231在最近二十年，核医学研究的最活跃的领域之一是受体成像放射示踪剂的发展。这些示踪剂与选择性的受体和神经受体高亲和性和特异性地结合。成功的实例包括下列受体或转运体系统成像的放射示踪剂:雌激素、毒蕈碱、5-羟色胺、多巴胺、阿片剂、神经妝-Y、大麻素-1和神经激妝-1。精神分裂症是破坏性的神经精神病学的综合症，其典型地在青少年晚期或成年早期出现。阳性或精神病症状，包括妄想和幻觉，是该病症的最明显的表现。这些表现不定期地出现，并且通常在成年早期引发首次住院治疗。该病症的慢性方面包括阴性症状，例如，社交回避、情感障碍和快感缺乏以及普遍性的认知缺陷。后者与不良的功能恢复和长期预后密切相关(Green 等人，Schizophr.Res.(2004) 72:41-51; Harvey 等人，J.Clin.Psychiatry (2004)65:361-372)。虽然多巴胺D2受体拮抗剂对阳性症状有效，但这些药物对精神分裂症的阴性症状和认知症状无效，这表明，除过度的皮质下多巴胺能活性外，其它系统(例如，NMDA受体机能减退和Y-氨基丁酸能的机能减退)也可与精神分裂症的病理生理相关(Ross等人，Neuron (2006) 52:139-153)。已知的是，由于D2拮抗剂(典型的抗精神病药)在脑中的过度的D2受体拮抗作用，其导致锥体外系副作用(EPS)和高催乳素血症(Michael 等人,Expert Opin.Pharmacother.(2006)7:1005-1016)。虽然非典型的抗精神病药，例如奥氮平和利培酮，与典型的抗精神病药相比，EPS的发生率更低，但由于它们与多种神经递质受体相互作用，这些药物还是具有高催乳素血症的问题以及严重的代谢副作用，包括高血糖症、体重增加、糖尿病和脂质特性异常(Michael等人，Expert Opin.Pharmacother (2006) 7:1005-1016)。由此，不仅针对阳性症状有效而且针对阴性症状和认知症状有效、以及安全性更好的新的药物，具有相当大的治疗价值。最近已经假定，抑制环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)能够为治疗精神分裂症提供新的治疗途径(Frank 等人,Nat.Rev.Drug Disc.(2000) 5:660-670;Frank 等人，Curr.0pin.1nvestig.Drugs (2000) 8:54-59)。酶的PDE超家族是由21个基因编码的，并且根据结构和功能性，再分成11个不同的家族(Andrew等人,Pharmaco1.Rev.(2006)58:488-520)。这些酶使普遍存在的胞内第二信使环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)代谢失活；PDE选择性地催化3’ -酯键的水解，形成非活性的5’ -单磷酸。基于底物特异性，PDE家族可进一步分为三组:i)cAMP-PDE(PDE4、PDE7、PDE8)，ii) cGMP-PDE (PDE5、PDE6 和 PDE9)，和 iii)双底物PDE (PDE1、PDE2、PDE3、PDEIO 和 PDE11)。在已知的PDE家族内，PDElO具有最限制性的分布；PDE10mRNA只在脑和睾丸中高度表达(Fujimoto 等人，J.Biol.Chem.(1999) 274:18438-18445; Loughney等人，Gene (1999) 234:109-117;Soderling 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA(1999) 96:7071-7076)。PDElO蛋白也在许多哺乳动物的脑中高度表达，同时限制性分布在脑边缘(Thomas等人，Brain Research(2003)985:113-126)。在哺乳动物脑中，PDElO的mRNA和蛋白高度富集在纹状体的中等棘神经元(MSN)中(Thomas等人，BrainResearch (2003)985:113-126;Xie 等人，Neuroscience (2006) 139:597-607;Timothy 等人，J.Histochem.Cyt0.(2006) 54:1205-1213)，其中它通过影响 cAMP 和 cGMP 信号转导级联来调控纹状体的输出(Judith 等人，Neuropharmacology (2006) 51:374-385; Judith 等人，Neuropharmacology (2006) 51:386-396)。MSN主要分成两个途径:表达D1多巴胺受:体的直接(纹黑突)途径和表达D2多巴胺受体的间接(纹状体苍白球(Striatopallidal))途径(Graybiel 等人， Trends Neurosc1.(1990) 13:244-254;Graybiel 等人，Curr.Biol.(2000) 10:509-511) ο这些途径对纹状体的输出具有相反作用。由于I3DElO在两种途径中都被表达，所以，抑制PDElO和提高纹状体的环核苷酸水平潜在地具有D2拮抗作用(其是精神病的标准疗法)，和D1激动作用(其可使锥体外系的副作用倾向减至最少)。在脑中的这种独特的分布和功能表明，PDElO代表神经和精神病症(尤其是精神病，例如，精神分裂症)治疗的重要的新靶点。PET (正电子发射断层扫描术)放射示踪剂和成象技术可为I3DElOA抑制剂的临床评价和剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)代表的化合物或其盐：其中：环A选自(1)苯，(2)吡唑，(3)噻唑，(4)哌啶，和(5)四氢吡啶，其中所述环A可任选被1至4个选自下列的取代基取代：卤素、任选被取代的C1‑4烷基、任选被取代的C1‑4烷氧基、任选被取代的C7‑14芳烷基、任选被取代的C2‑4烯基、任选被取代的C2‑4炔基、任选被取代的C1‑4烷基磺酰基氧基和可任选被取代的环状基团(条件是：可任选被取代的式所代表的环状基团(其中p是1至4)除外)，R1是任选被取代的C1‑4烷氧基，其中所述任选被取代的C1‑4烷氧基是被放射性标记的，R2和R3各自是取代基，m是0至2，n是0至5；条件是下列化合物除外：1‑(2‑氟苯基)‑5‑[11C]甲氧基‑3‑(1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基)哒嗪‑4(1H)‑酮，1‑[4‑(3,5‑二甲基异噁唑‑4‑基)‑2‑氟苯基]‑5‑11C‑甲氧基‑3‑(1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基)哒嗪‑4(1H)‑酮，和1‑(2‑氟‑4‑吗啉‑4‑基苯基)‑5‑11C‑甲氧基‑3‑(1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑哒嗪‑4(1H)‑酮。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：谷口孝彦，三浦正太郎，莲井智章，C霍尔丁，V斯特帕诺夫，高野晶宽，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。