本发明专利技术涉及基于CendR内化增效序列的放射性核素标记肿瘤靶向分子影像探针及其合成方法与应用。现有NGR等多肽类小分子探针在肿瘤的摄取水平较低，滞留时间较短，较大影响了肿瘤显影的信噪比和显像的时间窗宽度，不利于肿瘤早期探测的灵敏度。本发明专利技术提供了基于CendR内化增效序列的DOTA-iNGR单体及其二聚体，可作为针对肿瘤新生血管标志物CD13的肿瘤靶向放射性核素标记探针，用于PET/CT或SPECT/CT的临床实践，在肿瘤中的摄取水平和滞留时间都可得到改善，从而提高多肽类NGR肿瘤靶向性探针的显像效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医学分子影像探针
，具体设及基于CendR内化增效序列的放 射性核素标记肿瘤祀向分子影像探针及其合成方法与应用。
技术介绍
肿瘤祀向分子影像探针是实现肿瘤早期诊断、精确分期、疗效监测的关键。放射性 核素标记的肿瘤祀向分子影像探针可用于PET/CT或SPECT/CT临床实践，是目前生物安全 性最高、灵敏度最好、临床应用最成熟的一类分子影像探针。多肤类放射性核素标记探针因 其结构可塑性强、生物相容性好而成为了临床研究的热点。其中，祀向肿瘤新生血管的多肤 类探针是最具潜力的一类。[000引然而，在实验中我们发现，NGR等多肤类小分子探针由于其分子量小因而机体排泄 快，且其祀点数量少、与祀点亲和力有限，造成了多肤类探针在肿瘤的摄取水平较低，且滞 留时间较短，较大影响了肿瘤显影的信噪比和显像的时间窗宽度，不利于肿瘤早期探测的 灵敏度。 最新研究表明，CendR多肤序列可特异性结合肿瘤新生血管的NRP-I受体，显著提 高肿瘤组织对外源分子的通透性，提升多肤的肿瘤祀向性和滞留时间。另一类基于RGD序 列的肿瘤新生血管探针在添加了CendR序列后，也分别在光学和磁共振显像的动物实验中 取得了更好的肿瘤祀向效果。受此启发，本课题组在NGR原有基础上对其加入了CendR序 列，提出新的iNGR(internalizedNGR)放射性核素标记肿瘤祀向分子影像探针，并在动物 模型中验证了该类新探针的显像效果。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了基于Cen服内化增效序列的放射性核素标记肿瘤祀向分 子影像探针及其合成方法与应用，提高传统NGR类探针在肿瘤中的摄取水平和滞留时间， W改善其显像效果。 本专利技术所采用的技术方案为： 基于CendR内化增效序列的DOTA-iNGR单体，其特征在于： 具有W下结构：所述的基于CendR内化增效序列的DOTA-iNGR单体的合成方法，其特征在于： 由W下步骤实现： 将4. 2mgP-SCN-Bn-DOTA溶于25yL二甲亚讽中，加入5.0mgG3-1NGR多肤单体， 与溶解20iiLN，N-二异丙基乙胺的N，N-二甲基甲酯胺溶液200 ^以混合反应Ih后，加 入含4%乙酸的水溶液500yL中止反应，经分离纯化，收集目标物的馈分，合并收集反应液 并冻干，获得产物为DOTA-iNGR; 所述G3-1NGR多肤单体的氨基酸序列为GGGCRNGRGPDC。 所述的基于CendR内化增效序列的DOTA-iNGR单体的应用，其特征在于： 所述DOTA-iNGR单体作为针对肿瘤新生血管标志物CD13的肿瘤祀向放射性核素标记 探针的应用。 基于CendR内化增效序列的DOTA-iNGR二聚体，其特征在于： 具有W下结构：所述的基于CendR内化增效序列的DOTA-iNGR二聚体的合成方法，其特征在于： 由W下步骤实现： 步骤一：合成Boc-E(G3-iNGR)2 : 将2. 05mg由Boc保护的谷氨酸活化醋Boc-E(OSu) 2与12. 0mgG3-1NGR多肤单体混 合后溶于N，N-二甲基甲酯胺，调节抑至8,室溫揽拌8-12小时，分离纯化后收集目标物的 馈分，合并收集液并冻干，获得产物为Boc-E(G3-iNGR) 2 ; 所述G3-1NGR多肤单体的氨基酸序列为GGGCNGRC，4'及8'两个半脫氨酸缩合成环； 步骤二：合成E(G3-iNGR) 2 : 将Boc-E(G3-iNGR) 2溶于0. 5血、体积比为S氣乙酸：S异丙基硅烷：水=95:2. 5:2. 5 的溶液中，室溫揽拌1小时，蒸干溶剂，残渣用0. 5mL水重新溶解，分离纯化后收集目标物 的馈分，合并收集液并冻干，获得产物为E(G3-iNGR) 2; 步骤S:合成DOTA-E(G3-iNGR) 2 : 将 0. 446mgP-SCN-Bn-DOTA溶于 25yL二甲亚讽中：3加入 1.2mgE(G3-iNGR)2,与 溶解20iiLN，N-二异丙基乙胺的N，N-二甲基甲酯胺溶液200 ^以混合反应Ih后，加入 4%乙酸水溶液500yL中止反应，分离纯化后收集目标物的馈分，合并收集液并冻干，获得 产物为DOTA- 1NGR2。 所述的基于CendR内化增效序列的DOTA-iNGR二聚体的应用，其特征在于： 所述DOTA-iNGR二聚体作为针对肿瘤新生血管标志物CD13的肿瘤祀向放射性核素标 记探针的应用。 本专利技术具有W下优点： 1、本专利技术DOTA-iNGR多肤探针由肿瘤CD13祀向多肤NGR(祀向元件）与C端CendR序 列(增效元件)W及标记显像核素的馨合剂D0TA( 1，4, 7, 10-四氮杂环十二烧-1，4, 7, 10-四 簇酸）组成。在NGR单体中加入CendR基序，该基序可在肿瘤血管NRP-I分子的介导下，弓I 导核素标记的NGR进入肿瘤组织内部，实现肿瘤内化，较之传统NGR类探针，其在肿瘤中的 摄取水平和滞留时间都可得到改善，从而提高多肤类NGR肿瘤祀向性探针的显像效果。二 聚体分子量较大、结合位点较多，具有比单体更优的肿瘤祀向效果。[00川 2、本专利技术中的放射性核素标记馨合剂D0TA，不仅可标记68Ga、64Cu等多种正电子显 像类放射性金属核素及i"Lu、9°Y等治疗类放射性金属核素；较之于传统的1中等化合标记 法，该策略标记率高、反应简便、方法成熟、产率稳定、成本低廉。【附图说明】 阳01引 图1为DOTA-iNGR单体结构图 图2为DOTA-iNGR二聚体结构图。 图3为CendR基序介导iNGR类探针进入肿瘤细胞的原理示意图。 图4为iNGR及传统NGR类探针在同一只动物肿瘤活体模型的阳T显像效果对比 图及量化结果。左侧虚线圈内为CD13阳性肿瘤，右侧为CD13阴性肿瘤。 图5为同一动物肿瘤活体模型的大剂量非标记CD13抑制显像结果，W证实该探针 的CD13祀向性。 图6为同一动物肿瘤活体模型的NRP-I抗体抑制显像结果，W证实该探针的增效 作用与NRP-I有关。【具体实施方式】 下面结合【具体实施方式】对本专利技术进行详细的说明。 本专利技术设及一种新型的放射性核素标记肿瘤祀向分子影像探针，包括基于CemlR 内化增效序列的DOTA-iNGR单体及其二聚体。 所述DOTA-iNGR单体具有W下结构：上述DOTA-iNGR单体的合成方法，由W下步骤实现： 将4. 2mgP-SCN-Bn-DOTA溶于25yL二甲亚讽中，加入5.0mgG3-1NGR多肤单体， 与溶解20iiLN，N-二异丙基乙胺的N，N-二甲基甲酯胺溶液200 ^以混合反应Ih后，加 入含4%乙酸的水溶液500yL中止反应，经分离纯化，收集目标物的馈分，合并收集反应液 并冻干，获得产物为DOTA-iNGR。所述G3-1NGR多肤单体的氨基酸序列为GGGCRNGRGPDC。 所述DOTA-iNGR二聚体具有W下结构：上当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
基于CendR内化增效序列的DOTA‑iNGR单体，其特征在于：具有以下结构：。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：康飞，汪静，赵明玄，张明如，李国权，马温惠，梁万胜，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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