放射性标记方法技术

本发明专利技术涉及用于体内成像的放射性药物的领域，特别是涉及用于制备和纯化18F‑标记的tau成像放射性示踪剂的自动化方法。还提供了在所述方法中使用的可更换的暗盒，和自动化合成仪和暗盒在所述方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及用于体内成像的放射性药物的领域，特别是涉及用于制备和纯化18F-标记的tau成像放射性示踪剂的自动化方法。还提供了在所述方法中使用的可更换的暗盒，和自动化合成仪和暗盒在所述方法中的用途。专利技术背景tau是一种具有结合微管蛋白以稳定微管的生理学功能的磷蛋白。tau磷酸化的程度决定与微管的结合亲和力——tau高磷酸化导致较弱的微管结合。越来越多的证据表明，tau障碍涉及或触发神经变性和痴呆。因此，在tau体内分子成像方面存在重要的关注。EP1574500A1(BFResearchInstituteInc.)公开了Tau蛋白的诊断探针，其任选地包含具有以下结构的放射性标记的化合物：其中：R1、R2和R3独立地是H、Hal、OH、COOH、SO3H、NH2、NO2、CO-NH-NH2、C1-4烷基或O-C1-4烷基，其中两个R1基团一起可形成苯环；R4和R5独立地是H或C1-4烷基；和m和n独立地是数值0-4的整数。WO2012/067863公开了喹啉可被适合于PET或SPECT成像的放射性同位素放射性标记，以提供Tau成像剂。WO2012/067863提及可使用自动化方法(任选地包括暗盒)，但未描述具体的前体、方法或暗盒。WO2012/057312A1公开了Tau成像放射性示踪剂，其为式(I)的放射性标记的化合物：(I)其中A是R1是Hal、-C(=O)-低级烷基(所述烷基可各自独立地被选自NRaRb、Hal和OH的1个或多个取代基取代)、低级烷基(所述烷基可各自独立地被选自Hal和OH的1个或多个取代基取代)、-O-低级烷基(所述烷基可各自独立地被选自Hal和OH的1个或多个取代基取代)，或其中R4和R5各自独立地是H、低级烷基或环烷基，或R4、R5和它们所连接的氮原子一起形成3-8元含氮脂族环(构成所述含氮脂族环的1个或多个碳原子可被N、S或O原子替换，和当碳原子被N原子替换时，所述N原子可被低级烷基取代)，或R4和它所连接的氮原子以及环A一起形成8-16元含氮稠合双环系统(构成所述含氮稠合双环系统的1个或多个碳原子可被N、S或O原子替换，和当碳原子被氮原子替换时，所述氮原子可被低级烷基取代)，和R5是H、低级烷基或环烷基，其中在上述通式中用虚线分割的实线指示与另一结构部分的连键，R2或R3各自独立地是Hal、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低级烷基(所述烷基可各自独立地被选自Hal和OH的1个或多个取代基取代)或-O-低级烷基(所述烷基可各自独立地被选自Hal和OH的1个或多个取代基取代)，环A是未取代的，或被R6取代(其中R6是独立地选自Hal、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低级烷基(所述烷基可各自独立地被选自Hal和OH的1个或多个取代基取代)和-O-低级烷基(所述烷基可各自独立地被选自Hal、OH和-O-低级烷基-O-低级烷基(所述烷基可各自独立地被Hal取代)的1个或多个取代基取代)的1个或多个取代基)，Ra和Rb独立地是H或低级烷基(所述烷基可各自独立地被选自Hal和OH的1个或多个取代基取代)，m是0-4的整数，和n是0-4的整数。WO2012/057312A1教导了18F-放射性示踪剂使用Sep-Pak柱芯接着半制备型HPLC的组合进行纯化。Okamura等[J.Nucl.Med.,54(8),1420-1427(2013)]公开了18F-芳基喹啉，特别是18F-THK-5105和18F-THK-5117，是用于成像阿尔茨海默病的tau病理学的新的成像剂。Okamura等使用以下前体和放射性氟化方法：Okamura等使用手动放射性标记反应，加上半制备型HPLC用于纯化放射性示踪剂。Blom等[J.Radioanal.Nucl.Chem.,299,265-270(2014)]教导了放射性示踪剂[18F]-FMISO[18F]-FMISO，其也结合氟代羟基丙基基团，可通过自动化放射合成制备。Blom等研究了各种固相提取(SPE)柱以及化学和放射化学杂质，并且得出结论，亲水-亲脂平衡的(HLB)基于聚合物的柱芯优于混合型(MCX)柱芯和Sep-PakC18柱芯两者。因此，对制备和纯化WO2012/057312A1和Okamura等的tau成像剂的备选和/或改进方法，仍存在需要。本专利技术本专利技术的前体合成方法提供基于喹啉的[18F]-标记的tau放射性示踪剂的自动化合成。所述自动化方法包括自动化纯化方法，其仅使用固相提取(SPE)，避免了如现有技术教导的对HPLC的需要。纯化方法因此是快速(确保由于放射性衰变导致的示踪剂的损失最小)和可重现的。纯化方法还适于跨越宽广范围的操作温度(约15-37℃)而有效起作用，所述操作温度在实践中可见于放射性合成仪装置所放置的热室。该方法包括使用可更换的单次使用的暗盒，其适于以使放射性合成对于操作者而言甚至更方便，这是因为需要最少的操作者介入。暗盒方法还具有以下优点：简化的设定，因此减少操作者错误的风险；改进的GMP(优质生产规范)顺应性；多示踪剂能力；生产运行之间快速变化；暗盒和试剂的运行前自动化诊断检查；化学试剂与要进行的合成的自动化条码交叉核对；试剂可追溯性；单次使用，因此没有交叉污染的风险，以及防篡改和滥用。本专利技术的详细描述在第一方面，本专利技术提供了制备式(II)的18F-标记的放射性示踪剂的自动化方法，所述方法包括：(i)提供包含微处理器的自动化合成仪装置，和可更换的一次性暗盒，所述暗盒包含反应容器、供应量的适合于制备和纯化所述放射性示踪剂的溶剂和供应量的式(I)的前体：(I)(ii)使来自步骤(i)的所述式(I)的前体微处理器控制转移至所述反应容器，接着在合适的溶剂中所述前体与[18F]-氟化物反应，和除去Pg1保护基，以得到式(II)的18F-标记的放射性示踪剂：(II)其中：A选自：X1和X2独立地是Xa或Xb基团；X3是Xa或Xc基团；Xa是-NR1R2；Xb是;Xc是;R1和R2独立地包含H或C1-4烷基，或R1和R2与它们所连接的N原子和任选苯环一起包含5-或6-元含氮脂肪族或杂芳族环，其任选地结合选自-O-、–S-、=N-和-NRa-的一个另外的杂原子，其中Ra是H或C1-4烷基；R3是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C5-8芳基或C6-12芳烷基；Pg1是醇保护基；条件是在式(I)中存在一个Xb基团，和在式(II)中存在一个Xc基团。因此，在第一方面的方法中，式(I)的前体的Xb基团包含活性位点(磺酸酯基团)，其在步骤(ii)中经过用[18F]-氟化物离子的亲核放射性氟化，得到式(II)的相应的放射性示踪剂产物的Xc取代基。步骤(ii)的微处理器控制通过所述自动化合成仪装置的微处理器实现。存在一个Xb或Xc基团的限制条件意味着：在式(I)中X1和X2之一是Xa基团而另一个是Xb基团；在式(II)中X1和X3之一是Xa基团而另一个是Xc基团；术语“放射性示踪剂”具有其常规含义和是指用于追踪生理学或生物学过程而对其无影响的放射性药物。术语“放射性药物”具有其常规含义和是指为成像或治疗的目的而给予哺乳动物身体体内的放射性标记的化合物。术语“自动化合成仪”是指基于单本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(II)的18F‑标记的放射性示踪剂的自动化方法，所述方法包括：(i) 提供包含微处理器的自动化合成仪装置，和可更换的一次性暗盒，所述暗盒包含反应容器、供应量的适合于制备和纯化所述放射性示踪剂的溶剂和供应量的式(I)的前体：(I)(ii) 使来自步骤(i)的所述式(I)的前体微处理器控制转移至所述反应容器，接着在合适的溶剂中所述前体与[18F]‑氟化物反应，和除去Pg1保护基，以得到式(II)的18F‑标记的放射性示踪剂：(II)其中：A选自：X1和X2独立地是Xa或Xb基团；X3是Xa或Xc基团；Xa是‑NR1R2；Xb是；Xc是；R1和R2独立地包含H或C1‑4烷基，或R1和R2与它们所连接的N原子和任选苯环一起构成5‑或6‑元含氮脂族或杂芳族环，其任选地结合选自‑O‑、‑S‑、=N‑和‑NRa‑的一个另外的杂原子，其中Ra是H或C1‑4烷基；R3是C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C5‑8芳基或C6‑12芳烷基；Pg1是醇保护基；条件是在式(I)中存在一个Xb基团，和在式(II)中存在一个Xc基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.30 GB 1411571.11.一种制备式(II)的18F-标记的放射性示踪剂的自动化方法，所述方法包括：(i)提供包含微处理器的自动化合成仪装置，和可更换的一次性暗盒，所述暗盒包含反应容器、供应量的适合于制备和纯化所述放射性示踪剂的溶剂和供应量的式(I)的前体：(I)(ii)使来自步骤(i)的所述式(I)的前体微处理器控制转移至所述反应容器，接着在合适的溶剂中所述前体与[18F]-氟化物反应，和除去Pg1保护基，以得到式(II)的18F-标记的放射性示踪剂：(II)其中：A选自：X1和X2独立地是Xa或Xb基团；X3是Xa或Xc基团；Xa是-NR1R2；Xb是；Xc是；R1和R2独立地包含H或C1-4烷基，或R1和R2与它们所连接的N原子和任选苯环一起构成5-或6-元含氮脂族或杂芳族环，其任选地结合选自-O-、-S-、=N-和-NRa-的一个另外的杂原子，其中Ra是H或C1-4烷基；R3是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C5-8芳基或C6-12芳烷基；Pg1是醇保护基；条件是在式(I)中存在一个Xb基团，和在式(II)中存在一个Xc基团。2.权利要求1的方法，其中步骤(ii)通过以下进行：(a)在合适的溶剂中式(I)的前体与[18F]-氟化物反应，以得到式(III)的18F-标记的中间体：(III)其中A1选自：X4和X5各自独立地是Xa或Xd基团；其中Xd是：；条件是在式(III)中存在一个Xd基团；然后：(b)从所述中间体除去Pg1保护基，以得到式(II)的18F-标记的放射性示踪剂。3.权利要求1或2的方法，其中X2是Xb，使得所述前体具有式(IA)：(IA)并且放射性示踪剂产物具有式IIA：(IIA)其中A2选自：，...

【专利技术属性】
技术研发人员：DG温，SM费尔威，ME格拉泽，I纽因顿，GE史密斯，IA卡恩，J格里格，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB