一种冠醚环喹唑啉类衍生物及其可药用盐用于肿瘤治疗和显像，其特征在于：一端为2-，3-，4-取代的苯胺；另一端为具有6，7-取代的冠醚环喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母环4位的苯胺上，为2-，3-，4-的取代烷氧基；冠醚环位于母环的6，7位，为9-冠-3，12-冠-4，15-冠-5，结构式如式I。其中，非放射性核素标记类化合物的体外抗肿瘤活性实验结果显示，该类化合物对HepG2，A549，sy5y，DU145四种肿瘤细胞具有很好的抑制效果，具有成为肿瘤治疗药物的潜力；18F或125I标记类化合物的体内分布实验表明，该类化合物在肿瘤中有较高的摄取及一定的滞留，血清除较快，具有应用于肿瘤显像的潜力。
【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及一类新的冠醚环状的喹唑啉化合物及其制备方法和作为肿瘤治疗及显像药物的应用。
技术介绍
：据我国卫生部门公布的数据显示，我国城乡恶性肿瘤死亡率已超过了心脑血管疾病，成为我国居民第一大死因，癌症也是全世界死亡的主要原因之一。早期诊断、早期发现、早期治疗是肿瘤防治的三大原则。PET(正电子发射断层)显像是当前核医学最高水平的标志，能在分子水平上反映人体是否存在病理生理变化。PET可以用于恶性肿瘤的诊断、良恶性肿块的鉴别和全身转移灶的探查；肿瘤的分期、分级和全身情况的评估；肿瘤放疗与化疗疗效的监测与评估。PET显像的常用核素包括11C、13N、15O和18F等，其中18F因其具有较长的半衰期(t1/2＝109.8min)，较短的射程和较低的辐射剂量等优良的性质，而被广泛的应用于分子标记从而进行PET显像。目前临床上广泛使用的18F标记的肿瘤显像剂包括[18F]-FDG，[18F]-FET和[18F]-FLT等。其中[18F]-FDG是最重要的正电子显像剂之一，有“世纪药物”、“世纪分子”之称，被科学家们誉为二十世纪最有价值的放射性药物，可用于心血管疾病、肿瘤疾病及精神疾病方面。在肿瘤诊断方面，[18F]-FDG在非肿瘤和言行组织吸收较高，引起假阳性结果；在正常脑组织的高背景吸收限制了其在脑肿瘤显像方面的应用。因此，开发一些新型的18F标记的显像剂很有必要。喹唑啉类化合物因其具有广泛的生物活性(如抗病毒、抗菌、抗炎、抗肿瘤)而成为目前广泛研究的一类重要的杂环化合物。其中，喹唑啉类化合物的抗肿瘤活性研究较深入，并已经得到临床应用。目前临床上使用的抗肿瘤药物，像吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，凡德他尼，埃克替尼等，都是喹唑啉类衍生物。埃克替尼作为国内首个生产的治疗非小细胞肺癌药物，有国产易瑞沙之称，受到广泛的关注。对埃克替尼进行结构改进及放射性标记具有很高的研究价值。
技术实现思路
：本专利技术提供了一类具有较好抗肿瘤活性及肿瘤显像效果的喹唑啉类化合物及其可药用盐。结构如式I：其具体合成步骤包括三部分，路线如下：喹唑啉母环合成路线如下(式II)：第一类目标化合物合成路线如下(式Ⅲ)第二类目标化合物合成路线如下(式Ⅳ)第三类目标化合物合成路线如下(式V)生物评价方法：1、用MTT法测定药物的半抑制浓度(IC50)。取对数生长期的细胞，倒掉培养液，用1mL胰酶洗一次，再用1mL胰酶消化。待细胞突起变圆时迅速直立培养瓶，吸走胰酶，加培养液制成单细胞悬浮液，直接吸取少量细胞悬液进行细胞计数。然后稀释细胞至2×104/ml，按照每孔100uL，接种于96孔板，(细胞个数相当于每孔2000个)，置于培养箱24h，吸出培养液之后加入不同浓度药物，每个浓度设置5个平行复孔，设置对照组和实验组。置于培养箱培养72h后，每孔加入10uL的MTT(5mg/mL)，在37℃培养箱避光4h后，每孔加入裂解液100uL，避光孵育过夜，次日用酶标仪测定其光吸收值(OD值)。测定波长570nm，参考波长650nm。该专利技术可用于测定不同的本专利技术目标化合物对一种或者多种癌细胞增殖的抑制能力，利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。2、标记产物在小鼠体内的生物分布实验经Radio-HPLC纯化的标记产物溶于适量的生理盐水中，摇匀后取出三份0.1ml的溶液，再分别加入9.9ml的生理盐水混匀后，从每份中分别再取出0.1ml，作为放射性计数的1％ID(ID＝InjectionDose，1％ID指注射剂量的1％)。将S180荷瘤小鼠随机分成5组，每组为5只小鼠，尾静脉注射0.1ml的标记产物的生理盐水。在注射后的5min，15min，30min，60min，120，min后，将各组的小鼠断颈处死，解剖取出各个脏器和组织，在滤纸上将残余的血迹擦干后称重，并测量其放射性计数，同时测定三份1％ID标准溶液的计数并取平均值即为1％ID。计算每克脏器或组织的摄取量(％ID/g)。本专利技术的优势：1)本专利技术中目标化合物的合成步骤较少，易于合成。2)本专利技术中非标记目标化合物的体外活性测试表明该类化合物具有较好的抗癌活性；标记的目标化合物的生物分布实验表明该类化合物具有良好的生物分布性质。具体实施方式：以下通过具体实施方式可以使本专利技术得到更清楚的说明，但本专利技术并不局限于以下实施例。实施例1：化合物即为N-[3-(2-氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-9-冠-3)]喹唑啉-4-胺，它的合成路线：1.1二甘醇二对甲苯磺酸酯的合成将10mL(0.105mol)的二甘醇，300ml二氯甲烷，40g(0.21mol)对甲基苯磺酰氯加入500ml的圆底烧瓶中，冰浴条件下，缓慢地加入47g(0.84mol)氢氧化钾，反应1.5h基本完成。反应液用水洗涤三次(3×100ml)，收集有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，得粗产品乙醇重结晶，得到白色固体40g，产率为95％。所得谱图与文献报道的一致。1.23，4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯的合成：在250ml的圆底烧瓶中，加入6.68g(48.31mmol)的碳酸钾，50ml的DMF，加热升温至120℃保持30min后，将9.12g(21.96mmol)的二甘醇二对甲苯磺酸酯溶于60ml的DMF，，4g(21.96mmol)3，4-二羟基苯甲酸乙酯溶于30ml的DMF，将两份DMF溶液混匀，然后缓慢滴加到烧瓶中，TLC检测反应，约2h反应完毕。反应液冷却，过滤，滤液减压蒸馏除去DMF。然后加入100ml的二氯甲烷溶剂，过滤，滤液旋干，得到褐色的油状物。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得2.9g无色油状产物。产率为50％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63-7.59(m，2H，ArH)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，4.50-4.48(m，2H，-OCH2)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H，-COOCH2)，4.22-4.20(m，2H，-OCH2)，3.87-3.81(m，4H，-OCH2)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H，-CH3).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ160.55，157.20，150.17，145.17，120.69，120.03，116.55，68.70，67.35，67.22，66.57，55.49，9.03.MS(ESI+)m/z：253.1[M+H+].1.36-硝基-3，4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯的合成冰浴条件下，在圆底烧瓶中加入2.6g(10.4mmol)3，4-(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种苯胺基冠醚环喹唑啉类衍生物及其可药用盐，其特征在于：一端4位为2‑，3‑，4‑取代的苯胺；另一端为具有6，7‑取代的冠醚环喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母环4位的苯胺上，为2‑，3‑，4‑的取代烷氧基；冠醚环位于母环的6，7位，为9‑冠‑3，12‑冠‑4，15‑冠‑5，结构式如式1F，I，H或OH，m为1到4的整数，n为0到2的整数。
【技术特征摘要】
1.一种苯胺基冠醚环喹唑啉类衍生物及其可药用盐，其特征在于：一端4位为2-，3-，4-取代的苯胺；另一端为具有6，7-取代的冠醚环喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母环4位的苯胺上，为2-，3-，4-的取代烷氧基；冠醚环位于母环的6，7位，为9-冠-3，12-冠-4，15-冠-5，结构式如式1
F，I，H或OH，m为1到4的整数，n为0到2的整数。
2.一种18F或125I标记的冠醚环喹唑啉类衍生物，其特征在于：一端为带有放射性核素标记的取代苯环；另一端为具有6，7-取代的冠醚环喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母环4位的苯胺上，为2-，3-，4-的18F或125I取代烷氧基；冠醚环位于母环的6，7位，为9-冠-3，12-冠-4，15-冠-5，结构式如式2
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【专利技术属性】
技术研发人员：齐传民，任红玉，宁红玉，常进，赵明霞，崇岩，贺勇，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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