本发明专利技术涉及包含1-氨基-3-[18F]-氟代环丁烷羧酸([18F]-FACBC)的新的组合物，其中所述组合物相较于包括[18F]-FACBC的已知组合物具有某些优越的性质。本发明专利技术还提供获得所述组合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 本发_抟术领域 本专利技术涉及用于制备放射性药物化合物，特别是可用作正电子发射层析成像 (PET)示踪剂的氨基酸衍生物的方法。当自动化时，本专利技术的方法尤其合适，并且相对已 知方法提供优点。特别地，本专利技术涉及用于制备-1_氨基-3-氟代环丁烷-1-羧酸 (-FACBC，亦称为-fluciclovine)的方法。 相关技术描述 非天然氨基酸-1_氨基-3-氟代环丁烷-1-羧酸（_FACBC，亦称为 -FlUCiCl〇Vine)具体通过氨基酸转运体接受，并显示有希望用于使用正电子发射层析 成像（PET)的肿瘤成像。 已知的 -FACBC合成（EP2017258)由受保护前体化合物1- (N-(叔丁氧羰基） 氨基）-3__环丁烷-1-羧酸乙酯的供给开始。该前体化合 物首先使用_氟化物标记： 然后除去两个保护基团： 以随后获得可注射的FACBC药物产物，纯化粗品FACBC并随后配制。 在用于生产FACBC的现行常规方法中，在反应容器中进行放射性标记步骤 (i)，随后将以上放射性标记化合物（式II)转移至tC18固相萃取柱，用于通过加碱水解除 去酯保护基。在此期间，用水洗涤反应容器数次。随后将酯-脱保护的化合物返回至反应 容器，用于通过酸水解除去Boc保护基。即使洗涤反应容器数次，专利技术人确定了配制的 FACBC药物产物中残余的乙腈水平范围为约100 y g/ml-约600 y g/ml。虽然这些水平就允 许的日暴露量而言和在用于FACBC药物产物的接受标准的背景中可接受，但量和观察 到的变化性不及理想。 因此存在FACBC药物产物的供应范围，其中乙腈水平受到更为严格控制，且 优选在较低的浓度范围内。 专利技术概沐 本专利技术涉及包含1-氨基-3-_氟代环丁烷羧酸（-FACBC)的新的组合物， 其中所述组合物相较于包含-FACBC的已知组合物具有某些优越的性质。更特别地，本 专利技术提供具有低且一致量剩余溶剂的FACBC组合物。本专利技术还提供获得所述组合物的 方法。 优诜实施方案的详沐 -方面，本专利技术涉及包含1-氨基-3-_氟代环丁烷羧酸（-FACBC)的组合 物，其中所述组合物包含浓度不大于50 y g/mL的乙腈（MeCN)。 在一个实施方案中，本专利技术的组合物包含浓度不大于20 y g/mL的MeCN。 在一个实施方案中，本专利技术组合物具有500-5000MBq/ml的放射性浓度，优选 1000-5000MBq/ml。本专利技术组合物的RAC优选为一旦获得药物产物时（即，紧接在放射性氟 化、脱保护、纯化和配制之后）它的RAC。 在一个实施方案中，本专利技术的组合物具有至少99%的放射化学纯度（RCP)。 在一个实施方案中，本专利技术组合物中的所述FACBC为反式-1-氨 基-3-_ 氟代环丁烷羧酸（反--FACBC): 本专利技术组合物优选可通过以下描述的本专利技术的方法获得。 在另一方面，本专利技术提供获得如以上定义的组合物的方法，其中所述方法包括： ⑴将氟化物与式I前体化合物反应： 其中： LG为离去基团； PG1为羧基保护基；和， PG2为胺保护基； 其中在乙腈中进行所述反应步骤； 以获得包含式II化合物的反应混合物： 其中： PG1和PG2如式I定义； (ii)将所述式II化合物转移出所述反应容器，以进行PG1的除去，从而获得式III 化合物： 其中PG2如式I定义； (iii)与步骤（ii)同时，向所述反应容器施加热量； (iv)将所述式III化合物转移回所述反应容器，以进行PG2的除去，从而获得 -FACBCo 除步骤（iii)外，很大程度上如本领域所述（例如Shoup等人，1999 J Labelled Comp Radiopharm ;42 :215_225，Svadberg 等人，2011 J Labelled Comp Radiopharm ；55 ： 97 102)进行本专利技术的方法。 适用于本专利技术方法的"flU〇ride"通常作为水溶液从核反应 ls0(p，n)lsF中获 得。为了增加氟化物的反应性并减少或最小化由于水的存在而引起的羟基化副产物，通常 在反应前从_氟化物中除去水，并使用无水反应溶剂进行氟化反应（Aigbirhio等人， 1995 J Fluor Chem;70:279-87)。用于改进_氟化物反应性以用于放射性氟化反应 的进一步步骤是在除去水之前加入阳离子反离子。合适地，反离子在无水反应溶剂中应具 有充分的溶解度，以保持_氟化物的溶解度。因此，一般所使用的反离子包括大但软的 金属离子，例如与穴状配体（例如Kryptofix?)或四烷基铵盐络合的铷或铯、钾，其中优选 与穴状配体（例如Kryptofix?)或四烷基铵盐络合的钾。 "前体化合物"包含放射性标记的化合物的非放射性衍生物，设计所述"前体化 合物"，使得在特定位点发生与可检测标记的便利化学形式的化学反应；可按最小数目的步 骤实施（理想为一步）；并且不需要显著的纯化（理想为无进一步纯化），以产生期望的放 射性标记的化合物。这些前体化合物为合成的，并且可方便地以良好的化学纯度获得。 在本专利技术的上下文中合适的"离去基团"为可通过使用氟离子亲核取代反应取代 的化学基团。这些在合成化学
中是公知的。在一些实施方案中，本专利技术的离去基 团为直链或支链的Q i。卤烷基磺酸取代基、直链或支链的C i i。烷基磺酸取代基、氟磺酸取 代基或芳族磺酸取代基。在本专利技术其它实施方案中，离去基团选自：甲磺酸、甲苯磺酸、硝基 苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、氟代磺酸和全氟烷基磺酸。在一些实施方案中，离去基团为甲 磺酸、三氟甲磺酸或甲苯磺酸，并且在在另一实施方案中，离去基团为三氟甲磺酸。 术语"保护基"指的是抑制或阻止非期望化学反应的基团，但将其设计为具有充分 反应性，使其可从所关注的官能团分开，以在不改变分子其余部分的足够温和的条件下获 得期望的产物。保护基对于本领域技术人员为公知的，且描述于'Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基）'，Theorodora W. Greene 和 Peter G.M. Wuts， (第四版，John Wiley&Sons，2007)〇 PG1 "羧基保护基"优选为直链或支链的Q i。烷基链或芳基取代基。单独或作为 另一个基团的一部分使用的术语定义为任何直的、支链的或环状的饱和或不饱和的 CnH2n+1基团。术语"芳基"指的是源自于单环或多环芳烃或单环或多环杂芳烃的任何C 6 14分 子片段或基团。在本专利技术方法的一个实施方案中，PG1选自甲基、乙基、叔丁基和苯基。在本 专利技术另一个实施方案中，PG 1为甲基或乙基，且在再一个实施方案中，PG1为乙基。 PG2 "胺保护基"合适地防止在提供式I当前第1页1 2 3 本文档来自技高网...
【技术保护点】
获得包含1‑氨基‑3‑[18F]‑氟代环丁烷羧酸([18F]‑FACBC)的组合物的方法，其中所述组合物包含浓度不大于50μg/mL的乙腈(MeCN)，其中所述方法包括：(i)将[18F]氟化物与式I前体化合物反应：其中：LG为离去基团；PG1为羧基保护基；和，PG2为胺保护基；其中在乙腈中进行所述反应步骤；以获得包含式II化合物的反应混合物：其中：PG1和PG2如式I定义；(ii)将所述式II化合物转移出所述反应容器，以进行PG1的除去，从而获得式III化合物：其中PG2如式I定义；(iii)与步骤(ii)同时，向所述反应容器施加热量；(iv)将所述式III化合物转移回所述反应器容器中，以进行PG2的除去，从而获得[18F]‑FACBC。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·维克斯特伦，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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