本发明专利技术涉及一种放射性诊断和放射治疗试剂，其包括用放射性核素标记的生物活性载体。本发明专利技术进一步涉及对载体例如肽进行标记的方法和试剂，包括在Cu(I)催化剂的存在下使式(I)化合物与式(II)化合物：R*-L2-N3(II)或者，式(III)化合物与式(IV)化合物反应。所得的标记结合物可用作诊断剂，例如，用作放射性药物，更具体地说是用于正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）或用于放射治疗中。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请日为2005年12月9日、申请号为200580044113. 0、专利技术名称为"放 射性标记方法"的专利技术专利申请的分案申请。 本专利技术涉及放射性诊断和放射治疗试剂，其包括用放射性核素标记的生物活性载 体。本专利技术进一步涉及对载体例如肽进行标记的方法和试剂。所得的标记结合物可用作诊 断剂，例如，用作放射性药物，更具体地说是用于正电子发射断层扫描（PET)或单光子发射 计算机断层扫描（SPECT)或用于放射治疗中。用于诊断成像的放射性标记生物活性肽在核医学中的应用变得日益重要。与特定 细胞种类选择性作用的生物活性分子可用于向靶组织传送放射性。例如，为了诊断成像和 放射治疗，放射性标记的肽在向肿瘤、梗塞和感染组织传送放射性核素方面具有重要的潜 能。半衰期为约110分钟的 1SF是多种受体成像研究所选择的正电子发射核素。因此，1SF标 记的生物活性肽由于其在PET中用于定量检测和表征多种疾病的应用而具有重要的临床 潜能。其它有效的放射性核素包括 nC，放射性碘例如125I、123I、124I、 mI和"mTc。 迄今为止，快速并且普遍适用的肽和生物分子标记方法的缺乏已经妨碍了肽和生 物分子作为诊断剂的应用。例如，几乎所有现在正使用的用 1SF标记肽和蛋白质的方法都 利用了氟标记的合成子的活性酯。由于肽和蛋白质可能含有多个能够与活性酯反应的官能 团，因此这些当前使用的方法不是位点特异性的。例如，含有三个赖氨酸残基的肽中具有三 个对标记的合成子全部具有同样反应活性的胺官能团。因此，仍然存在对下述标记试剂例 如 1SF标记的辅基和方法的需要，所述标记试剂和方法允许在温和的条件下快速、化学选择 性地引入标记例如放射性核素，如 1SF，尤其是引入到肽中，从而以高放射化学产率和纯度得 到标记产品。另外，需要能够顺应自动化操作以便于在临床环境中制备诊断剂的方法。 本专利技术提供了一种标记载体的方法，其包括在Cu(I)催化剂的存在下，使式（I)化 合物与式（II)化合物反应： 或者，使式（III)化合物与式（IV)化合物反应其中： Ll、L2、L3和L4分别是连接基团； R*是含有放射性核素的指示基团部分； 以分别得到式（V)或（VI)的结合物；其中Ll、L2、L3、L4和R*的定义同上。 连接基团Ll、L2、L3和L4分别独立地为Q 6。的烃基，合适地为C i 3。的烃基，任选 地包括1-30个杂原子，合适地包括1-10个例如氧或氮的杂原子。合适的连接基团包括烷 基、烯基、炔基链，芳香族、聚芳香族和杂芳香环其中任意一种可以任选地被例如一个或多 个醚、硫醚、磺酰胺或酰胺官能团取代，以及含有乙二醇、氨基酸或糖亚基的单体和聚合物。 术语"烃基"的意思是由碳和氢组成的有机取代基，这样的基团可以包括饱和、不 饱和或芳香族的部分。 可以对连接基团Ll、L2、L3和L4进行选择以提供良好的体内药代动力学，例如在 所得式（V)或（VI)化合物中有利的排泄特征。使用具有不同亲油性和或电荷的连接基团 能够显著地改变肽的体内药代动力学以适应诊断的需要。例如，当需要式（V)或（VI)化合 物以肾代谢的形式从体内排出时，使用亲水连接物，当需要式（V)或（VI)化合物以肝代谢 的形式从体内排出时，使用疏水连接物。已经发现，含有聚乙二醇部分的连接物降低了血液 清除率，这在某些情况下是所期望的。 R*是包含放射性核素例如正电子发射放射性核素的指示基团部分。对于该目的 合适的正电子发射放射性核素包括 11(：、1午、7如、7*^、1241、 82他、6!^1、64(：11和62(：11，其中优选 11〇 和1SF。其它有效的放射性核素包括123I、125I、 131I、211At、99mTc和mIn。金属放射性核素被相 适当地结合入螯合剂中，例如通过本领域技术人员已知的方法进行直接的结合。金属指示 基团的螯合优选在式（I)或（IV)化合物与式（II)或（III)化合物各自的反应之前进行， 以避免Cu⑴催化剂的螯合。 R*中含有的合适的螯合剂包括式X所代表的那些其中： 每个R1A、R'RM和R?独立地为RA基团； 每个RA基团独立地为H或C i i。烷基，C 3 i。烷基芳基，C 2 i。烷氧基烷基，C i i。羟基烷基， Q :。烷基胺，C i i。氟代烷基，或者2或更多个RA基团和与它们连接的原子一起形成碳环、杂 环、饱和或不饱和的环， 或者R*可以含有式（I)、（ii)、（iii)或（iv)所给出的螯合剂优选的螯合剂的实例如式（v)所示。 在室温下，在接近中性pH的含水条件下对含有式X螯合剂的式（II)或（IV)化合 物进行放射性标记以得到良好的放射化学纯度（RCP)。 在式（I)和（III)中以及在本专利技术的其它方面，除非另外特别的声明，用于标 记的合适的载体为肽，其可以包括促生长素抑制素类似物，例如奥曲肽、韩蛙皮素、血管 活性肠肽、趋化性肽类似物、a -促黑素细胞激素、神经降压素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨 酸肽、人类胰岛素原连接肽、胰岛素、内皮素、血管紧张素、血管舒缓激肽、内皮抑素、血管 抑素、谷胱甘肽、降血钙素、爪蟾抗菌肽I和II、促黄体素释放激素、促胃液素、促胆肠素 (cholecystochinin)、P物质、抗利尿激素、甲酰-正亮氨酰-亮氨酰-苯丙氨酰-正亮氨 酰-酪氨酰-赖氨酸、锚定蛋白类似物、血管作用蛋白-1 (VAP-1)肽、以及天冬氨酸特异性 半胱氨酸蛋白酶肽底物。用于标记的优选的肽是Arg-Gly-Asp肽及其类似物，例如描述于 TO 01/77415和W0 03/006491中的那些，优选含有以下片断的肽其中X7是_麗2或其中a是1-10的整数，优选a为1。 技术人员将会认识到，本专利技术的方法也可以用于其它生物分子例如蛋白质、激素、 聚糖、低聚核苷酸和抗体片段、细胞、细菌、病毒，以及小的类药分子的放射性标记，以提供 各种各样的诊断剂。在式（I)和（III)中以及在本专利技术的其它方面，除非另外特别的声明， 用于标记的特别合适的载体为肽、蛋白质、激素、细胞、细菌、病毒以及小的类药分子。 式⑴化合物与式（II)化合物或者式（III)化合物与式（IV)化合物的反应可以 在合适的溶剂中进行，例如乙腈、c 14烷基醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜，或者 它们任意的含水混合物，或者在水中并且在5-100°C的非极端温度下，优选在室温下进行。 Cu(I)催化剂以足以使反应进行的量存在，一般地为催化量或过量，例如相对于式（I)或 (III)化合物0? 02-1. 5摩尔当量。 合适的Cu⑴催化剂包括Cu⑴盐例如Cul、CuOTf. C6H6或 ，但 是有利地可以在还原剂例如抗坏血酸或其盐例如抗坏血酸钠，对苯二酚，醌，金属铜，谷胱 甘肽，半胱氨酸，Fe 2+或Co2+的存在下使用Cu(II)盐例如硫酸铜（II)。Cu(I)还固有地存在 于元素铜粒子的表面上，因此元素铜，例如粉末或颗粒形式的元素铜，也可以用作催化剂。 已经发现，使用具有可控粒径的Cu(I)催化剂，特别是元素铜，导致放射化学的产率得到了 惊人地提高。因此，在本专利技术的一个方面，Cu(I)催化剂特别是元素铜，的粒径在0.001-lmm 的范围内，优选0. lm本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)或式(III)化合物在制备放射性标记载体的方法中的用途，其中L1和L3分别是连接基团；其中所述方法包括：(i)在Cu(I)催化剂的存在下，使式(I)化合物与式(II)化合物进行反应，以得到式(V)的结合物；或(ii)在Cu(I)催化剂的存在下，使式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应，以得到式(VI)的结合物；其中L1、L2、L3和L4分别是连接基团，其分别独立地为C1‑60的烃基，任选地包括1‑30个氧原子或氮原子，烷基、烯基、炔基链，芳香族、聚芳香族和杂芳香环，其中任意一种可以任选地被一个或多个醚、硫醚、磺酰胺或酰胺官能团取代，氨基酸、糖亚基、或含有乙二醇的单体和聚合物；R*是含有放射性核素的指示基团部分；所述载体是肽、蛋白质、激素、细胞、细菌、病毒或小的类药分子,其中式(I)或式(III)的载体与所述放射性标记载体相同。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E阿斯塔，ME格拉泽尔，
申请(专利权)人：哈默史密斯网上成像有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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