叶酸盐靶向的诊断和治疗制造技术

描述了叶酸盐靶向的诊断和治疗，具体描述了检测和评估肿瘤上的功能活性的叶酸盐受体的方法和与那些肿瘤有关的治疗。还描述了通过鉴别患者的肿瘤上的功能活性的叶酸盐受体，为使用叶酸盐-长春胺缀合物的疗法选择卵巢癌和肺癌患者的方法。还描述了用于治疗表达叶酸盐受体的上皮肿瘤的方法和组合物，其中与多柔比星（诸如聚乙二醇化的脂质体多柔比星）联合施用叶酸盐-长春胺缀合物，其中所述肿瘤包括卵巢肿瘤、子宫内膜肿瘤或非小细胞肺癌肿瘤，包括铂抗性的卵巢肿瘤和铂敏感的卵巢肿瘤。还描述了治疗铂抗性的卵巢癌的方法，其中在通过鉴别患者的肿瘤上的功能活性的叶酸盐受体来选择患者或不如此选择患者的情况下，使用叶酸盐靶向的药物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2010年7月30日的中国专利申请201080043460.2“叶酸盐靶向的诊断和治疗”的分案申请。本申请要求2009年7月31日提交的美国临时申请61/230,595、2010年5月19日提交的美国临时申请61/346,444和2010年6月3日提交的美国临时申请61/351,022的权益，它们各自通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及用于检测和评估肿瘤上的功能活性的叶酸盐受体的方法和组合物以及与那些肿瘤有关的治疗。本专利技术另外涉及通过鉴别患者的肿瘤上的功能活性的叶酸盐受体，为使用叶酸盐-长春胺缀合物的疗法选择卵巢癌和肺癌患者的方法和组合物。本专利技术也涉及用于治疗表达叶酸盐受体的上皮肿瘤的方法和组合物，其中与多柔比星（诸如聚乙二醇化的脂质体多柔比星）联合施用叶酸盐-长春胺缀合物，其中所述肿瘤包括卵巢肿瘤、子宫内膜肿瘤或非小细胞肺癌肿瘤，包括铂抗性的卵巢肿瘤和铂敏感的卵巢肿瘤。本专利技术也涉及用于治疗铂抗性的卵巢癌的方法和组合物，其中在通过鉴别患者的肿瘤上的功能活性的叶酸盐受体来选择患者或不如此选择患者的情况下，使用叶酸盐靶向的药物。
技术介绍
靶向药物疗法的一个重要附加条件是，用于提供关于目标分子靶物的存在与否的信息的诊断试验的共同开发。例如，对使用赫赛汀?(曲妥单抗)的疗法的选择由这样的诊断试验HercepTest?引导，所述HercepTest?是一个半定量免疫组织化学(IHC)试验，其测量人表皮生长因子受体2 (HER2)表达，以辅助选择患者进行赫赛汀?治疗。但是，所述HercepTest?不检测功能活性的表皮生长因子受体(即，结合表皮生长因子的受体)，因为针对表皮生长因子受体的抗体被用于检测表皮生长因子受体在固定组织上的存在，而不是检测那些受体的结合表皮生长因子的能力。在使用111In-DTPA-叶酸盐来检测卵巢癌患者的肿瘤上的叶酸盐受体的研究之后，开始了开发基于锝-99m (99mTc)的叶酸盐连接的放射药物的研究。基于锝的药剂的优点包括：1)钼/锝-99m发生器的容易可用性，2)在γ计数器中的检测的最佳能量(140 keV)，和3)短半衰期。在这点上，开发了具有下式的99mTc-EC20 (EC20)。锝-99m-标记的EC20 (99mTc-EC20)会提供表达叶酸盐受体（其能够结合叶酸盐）的组织的实时非侵入性检测。术语EC20通常用于表示缺少放射性核素的非放射性的试剂：但是，EC20也通常用于表示放射性药物物质99mTc-EC20，它是给患者施用的物质。参见下面的实施例2和3。在为了检测和评估表达叶酸盐受体（其能够结合叶酸盐）的组织而施用给患者的背景下，EC20在本文中用于表示放射性药物物质99mTc-EC20或其药学上可接受的盐。应当理解，所述物质可以以离子化形式（包括去质子化形式）存在于溶液或悬浮液中。已经开发了叶酸盐靶向的药物，并正在临床试验中作为癌症治疗剂进行测试。EC145包括与叶酸盐缀合的非常有效的长春花生物碱细胞毒性化合物去乙酰长春碱酰肼(DAVLBH)。EC145分子会靶向在上皮肿瘤的表面上以高水平存在的叶酸盐受体，所述上皮肿瘤包括非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、子宫内膜癌和肾癌和其它癌，包括输卵管癌和原发性腹膜癌。不受理论的约束，据信，EC145会结合表达叶酸盐受体的肿瘤，将长春胺部分直接地递送至癌细胞，同时避开正常组织。在结合后，EC145通过胞吞作用进入癌细胞中，释放出DAVLBH，并通过抑制细胞分裂所需的有丝分裂装配的形成而造成细胞死亡。EC145具有化学文摘登记号（Chemical Abstracts Registry Number）742092-03-1和下式。在治疗的背景下，本文使用的术语EC145是指上述的化合物或其药学上可接受的盐；所述化合物可以以离子化形式（包括质子化形式）存在于溶液或悬浮液中。
技术实现思路
申请人已经证实，能够结合叶酸盐受体的叶酸盐-放射性成像剂缀合物可以用于将放射性核素靶向肿瘤（包括卵巢肿瘤）或肺肿瘤，并进一步在肿瘤中浓缩放射性核素。令人惊奇地，申请人已经发现，功能活性的叶酸盐受体的阈值水平的存在，可以指示对患者的临床益处。因而，根据本专利技术，本文描述了一种测定活性叶酸盐受体在患者肿瘤上的存在的方法。另外，描述了为EC145疗法选择患者的方法，其中可以基于预测的对患者的临床益处来为疗法选择患者，所述预测的对患者的临床益处源自在患者的肿瘤上的功能活性的叶酸盐受体的阈值水平的检测。对患者的临床益处包括：患者的无进展存活、接受4个或更多个EC145治疗周期的能力、肿瘤生长的抑制、稳定的疾病、肿瘤对治疗的部分应答和/或肿瘤对治疗的完全应答。因此，功能活性的叶酸盐受体的检测(这可以包括、但不限于：测定功能活性的叶酸盐受体的表达的阈值水平)可以用于确定EC145是否适用于治疗具有卵巢癌或肺癌的患者。在为使用叶酸盐-药物缀合物的疗法选择患者时，该非侵入性的方法可以被医护人员用作辅助手段，其中卵巢肿瘤或肺肿瘤携带有关的功能活性的叶酸盐受体分子靶物。申请人已经进一步证实了使用EC145和聚乙二醇化的脂质体多柔比星的组合治疗患者的铂抗性的卵巢肿瘤（包括转移性肿瘤）。申请人已经证实，该联合治疗优于使用聚乙二醇化的脂质体多柔比星（不使用EC145）治疗患者。EC20可以与该治疗联合地或不联合地使用。在本专利技术的一个方面，提供了一种用于检测具有肿瘤的患者的功能活性的叶酸盐受体的方法。在本专利技术的另一个方面，提供了一种用于测定功能活性的叶酸盐受体在患者的肿瘤（诸如卵巢肿瘤或肺肿瘤，包括原发性和转移性肿瘤）上的存在的方法，所述方法包括下述步骤：给所述患者施用包含EC20的组合物。在本专利技术的另一个方面，提供了一种测定EC145是否适用于治疗具有肿瘤（诸如卵巢肿瘤或肺肿瘤）的患者的方法，所述方法包括下述步骤：测定功能活性的叶酸盐受体在患者的肿瘤上是否存在，其中如果功能活性的叶酸盐受体在肿瘤（包括原发性和转移性肿瘤）上存在，则EC145适用于治疗具有所述肿瘤的患者。在另一个方面，提供了一种测定EC145是否适用于治疗具有卵巢肿瘤或肺肿瘤的患者的方法，所述方法包括下述步骤：给所述患者施用EC20，其中如果患者的肿瘤具有功能活性的叶酸盐受体，其中所述功能活性的叶酸盐受体能够用EC20检测到，则EC145适用于治疗具有所述肿瘤的患者。在本专利技术的另一个方面，提供了一种测定EC145是否适用于治疗具有卵巢肿瘤或肺肿瘤的患者的方法，所述方法包括下述步骤：给所述患者施用EC20，其中如果与由EC20产生的背景放射性信号相比，在结合肿瘤以后由EC20产生的放射性信号指示对患者的临床益处，则EC145适用于治疗具有所述肿瘤的患者。在本专利技术的另一个方面，提供了一种预测患者的卵巢肿瘤或肺肿瘤对EC145疗法的应答的方法，所述方法包括下述步骤：a)               给所述患者施用EC20，其中EC20产生放射性信号；b)               定量在EC20与肿瘤结合以后由EC20本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中表达叶酸类物质受体的肺癌的方法的药物中的用途，其中所述肺癌包含一个或多个病灶，且所述方法包括通过成像确定所述患者的叶酸类物质受体状态的步骤。

【技术特征摘要】
2009.07.31 US 61/230595;2010.05.19 US 61/346444;201.下式的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中表达叶酸类物质受体的肺癌的方法的药物中的用途，
其中所述肺癌包含一个或多个病灶，且所述方法包括通过成像确定所述患者的叶酸类物质受体状态的步骤。
2.根据权利要求1的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
3.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述叶酸类物质受体状态基于所述患者中叶酸类物质受体阳性的可评价病灶的百分比的测量。
4.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述患者的叶酸类物质受体状态是EC20+或EC20++。
5.根据权利要求4的用途，其中所述叶酸类物质受体状态是EC20++，并且其中EC20++状态与对患者的临床益处相关。
6.根据权利要求4的用途，其中所述叶酸类物质受体状态是EC20+，并且其中EC20+状态与对患者的临床益处相关。
7.根据权利要求5或6的用途，其中所述临床益处选自患者的无进展存活、肿瘤生长的抑制、稳定的疾病、部分应答和完全应答。
8.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述确定所述患者的叶酸类物质受体状态的步骤包括：在给所述患者施用所述化合物或其药学上可接受的盐之前，给所述患者施用下式缀合物或其药学上可接受的盐
。
9.根据权利要求8的用途，其中所述缀合物或其药学上可接受的盐施用给所述患者用于检测功能活性的叶酸类物质受体。
10.根据权利要求8或...

【专利技术属性】
技术研发人员：CP利蒙，R梅斯曼，D摩尔金斯特恩，
申请(专利权)人：恩多塞特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US