本发明专利技术提供了一种放射性核素标记的新型生长抑素类似物分子探针及其应用，属于放射性药物标记和核医学技术领域。本发明专利技术以双功能螯合剂偶联环状多肽帕瑞肽(Pasireotide)，再以放射性核素对其进行标记得到放射性核素标记的神经内分泌肿瘤特异性生长抑素类似物的放射性分子探针，其能够与肿瘤表达的生长抑素受体(SSTR)结合，通过核医学手段能够准确定位SSTR阳性的肿瘤组织，达到疾病靶向分子影像诊断、治疗的目的。本发明专利技术所合成的分子探针对SSTR有更高的亲和力和功能活性，有望成为具良好前景的生长抑素类似物显像剂及肿瘤治疗剂。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了一种放射性核素标记的新型生长抑素类似物分子探针及其应用，属于放射性药物标记和核医学
。本专利技术以双功能螯合剂偶联环状多肽帕瑞肽(Pasireotide)，再以放射性核素对其进行标记得到放射性核素标记的神经内分泌肿瘤特异性生长抑素类似物的放射性分子探针，其能够与肿瘤表达的生长抑素受体(SSTR)结合，通过核医学手段能够准确定位SSTR阳性的肿瘤组织，达到疾病靶向分子影像诊断、治疗的目的。本专利技术所合成的分子探针对SSTR有更高的亲和力和功能活性，有望成为具良好前景的生长抑素类似物显像剂及肿瘤治疗剂。【专利说明】放射性核素标记的新型生长抑素类似物分子探针及其应用
本专利技术涉及放射性药物标记和核医学
，特别是涉及一种放射性核素标记 的分子探针及其应用。
技术介绍
随着核医学的发展，分子影像特别是正电子发射计算机断层显像（PET)的应用 在肿瘤诊断和治疗方面显示出了巨大的潜能和优势。神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能 神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，大多数神经内分泌肿瘤细胞表达生长抑素受体 (SSTR)，目前正电子放射性核素 68Ga标记生长抑素类似物用于神经内分泌肿瘤显像在临床 上应用广泛，其有助于肿瘤的早期诊断及预后评估等。 mLu的半衰期为6. 7天，不仅发射 β_射线，同时还发射γ射线，其在核医学治疗领域的药物研宄非常广泛。采用放射性核素 mLu标记生长抑素类似物对SSTR阳性肿瘤的治疗有非常积极的意义。 生长抑素在中枢内分泌系统和脑外组织分布广泛，是调节组织内外分泌的重要环 肽激素家族，通过与靶细胞的SSTR(即SSTR1-5)结合发挥作用。肿瘤细胞组织上常有一些 SSTR的过度表达，如在神经内分泌肿瘤（胃肠胰神经内分泌肿瘤、垂体瘤、嗜铬细胞瘤等） 和神经系统肿瘤（神经母细胞瘤、脑膜瘤等）中都有SSTR的过表达。研宄表明生长抑素及 其类似物具有抗肿瘤活性，不仅能阻滞肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞调亡，还能抑制肿瘤血 管生成并拮抗其促肿瘤生长的作用。 经典的生长抑素类似物如奥曲肽（Octreotide)和兰乐肽（Lanreotide)等其已广 泛用于神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、胃肠道肿瘤等生长抑素阳性肿瘤的诊断和治疗。然而 这两种类似物在临床应用上也有局限性，文献中报道奥曲肽只对SSTR2有较高的亲和力， 对SSTR1、3、4、5亲和力不高，然而有约30% SSTR阳性表达肿瘤表达非SSTR2,而是表达 SSTR1、3、4、5受体，用奥曲肽生长抑素受体显像可能会造成这些肿瘤诊断漏诊。临床大样本 调查也显示奥曲肽生长抑素显像的阳性诊断率仅约70%，奥曲肽的单一显像结果使本领域 需要制备更加广谱的更好的生长抑素类似物用于SSTR阳性肿瘤的诊断和治疗。 从多肽结构来看，帕瑞肽（Pasireotide)整体结构是一个大的十八碳酰胺环，与 奥曲肽的二巯基结构相比，必然表现出更好的整体结构稳定性，且没有裸露的酚羟基或者 醇羟基，进一步保证了其化学结构的稳定性。研宄报道帕瑞肽是一种代谢稳定、与SSTR亲 和力更高的生长抑素类似物，其对诊断和治疗生长抑素阳性肿瘤有更有效的效果。帕瑞肽 不仅对SSTR2有较好的亲和力，其与SSTR1、3、5的亲和力分别超过奥曲肽的30倍、5倍和 39倍，且其SSTR1、3、5的功能活性表达分别超过奥曲肽的30倍、11倍和158倍。帕瑞肽在 治疗库欣病、肢端肥大症、无功能性垂体腺瘤、神经内分泌肿瘤及其它SSTR过表达的实体 瘤方面都比奥曲肽和兰乐肽更加有效。放射性核素标记的帕瑞肽的放化合成，为开发生长 抑素类似物用于SSTR阳性肿瘤诊断和治疗奠定了基础。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供一种放射性核素标记的新型生长抑素类似物分子 探针。 本专利技术的第二个目的在于提供放射性核素标记的新型生长抑素类似物分子探针 在生长抑素受体高表达肿瘤诊断及治疗中的应用。 本专利技术提供的放射性核素标记的分子探针，其是以双功能螯合剂偶联环状多肽帕 瑞肽，再以放射性核素对其进行标记得到。 所述双功能螯合剂为NCS-Bz-DOTA、NCS-Bz-DTPA或NCS-Bz-NOTA ;所述环状多肽 帕瑞肽为环二氨基乙基氨基甲酰。 所述放射性核素选自68Ga，177Lu，18F， 64Cu，99nTc或mIn。本专利技术提供了上述分子探 针在制备神经内分泌肿瘤诊断显像剂中的应用。 本专利技术提供了上述分子探针在制备神经内分泌肿瘤生长抑素受体高表达靶向治 疗药物中的应用。 本专利技术还提供了制备上述核素标记的分子探针的方法，含有以下步骤： (1)对生长抑素类似物帕瑞肽（Pasireotide)进行BCA修饰；所述的BCA修饰 为保留其中1个含正丁胺结构的基因，对另外1个短链的伯胺进行蛋白修饰，用BCA中 的NCS-Bz-DOTA、NCS-Bz-DTPA或NCS-Bz-NOTA进行修饰，得到标记前体DOTA-帕瑞肽、 DTPA-帕瑞肽或NOTA-帕瑞肽； (2)应用放射性核素对DOTA-帕瑞肽进行标记，所述放射性核素选自68Ga， mLu， 18F，64Cu，99niTc 或 mIn。 上述方法中，当放射性核素为68Ga时，制备方法为：对制备得到的DOTA-帕瑞肽进 行 68Ga核素的标记，向浓度为5mg/mL的2 μ L标记前体DOTA-帕瑞肽中顺序加入19. 5 μ L 1111〇1/1的似4(3,92.51^9的6863(：13洗脱液，80?110°〇反应15-301^11，标记率小于90%时， 用S印-pak C18柱分离纯化，得到68Ga-DOTA-帕瑞肽。 优选地，100°C反应 20min。 所述用Sep-pak C18柱分离纯化的方法为，Sep-pak柱用5mL无水乙醇和5mL高 纯水活化，之后用3mL生理盐水洗脱出放射性杂质，用0. 8mL 80 %乙醇洗脱出目标化合物 68Ga-DOTA-帕瑞肽，用HPLC测定标记率及放射化学纯度，结果显示制得的 68Ga-DOTA-帕瑞 肽放射化学纯度大于95%。 当放射性核素为mLu时，制备方法为：对制备得到的DOTA-帕瑞肽进行 mLi!核 素的标记，取I. OmL浓度为0· 05mol/L的盐酸溶液，加入65 μ L lmol/L的NaAc，调节pH至 4. 0,作为反应的NaAc缓冲液，取出200 μ L上述缓冲液，向其中顺序加入2 μ L浓度为5mg/ mL的标记前体DOTA-帕瑞肽、14. 8MBq的mLuCV冼脱液，80?110°C反应15-30min，得到 mLu-DOTA-帕瑞肽。若标记率小于90 %时，用S印-pak C18柱分离纯化，得到mLu-DOTA-帕 瑞肽。优选地，l〇〇°C反应20min。 Sep-pak柱用5mL无水乙醇和5mL高纯水活化，之后用3mL生理盐水洗脱出放射性 杂质，用0. 8mL 80 %乙醇洗脱出目标化合物mLu-DOTA-帕瑞肽，用HPLC测定标记率及放射 化学纯度，结果显示制得的 mLu-DOTA-帕瑞肽放射化学纯度大于95%。 本专利技术还提供了一种用于诊断生长抑素受体高表达本文档来自技高网...
【技术保护点】
放射性核素标记的新型生长抑素类似物分子探针，其特征在于，其是以双功能螯合剂偶联环状多肽帕瑞肽，再以放射性核素对其进行标记得到。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨志，刘菲，朱华，
申请(专利权)人：北京肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：北京;11
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