本发明专利技术涉及式(I)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，或其生理学上可耐受的盐。本发明专利技术涉及包含这样的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物的药用组合物，及这样的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物用于治疗性目的的用途。氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物为GlyT1抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合 ...的制作方法【专利摘要】本专利技术涉及式(I)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，或其生理学上可耐受的盐。本专利技术涉及包含这样的,2,3,4-四氢喹啉衍生物的药用组合物，及这样的,2,3,4-四氢喹啉衍生物用于治疗性目的的用途。,2,3,4-四氢喹啉衍生物为GlyT1抑制剂。【专利说明】, 2, 3, 4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途专利技术背景本专利技术涉及，2，3，4-四氢喹啉衍生物，包含这样的，2，3，4-四氢喹啉衍生物的药用组合物，及这样的，2，3，4-四氢喹啉衍生物用于治疗性目的的用途。，2，3，4-四氢喹啉衍生物为GlyTl抑制剂。谷氨酸能途径的机能障碍涉及人类中枢神经系统(CNS)中的多种疾病状态，包括但不限于精神分裂症、认知力不足、痴呆症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病(AlzheimerDisease)及双相性情感障碍。在动物模型中的大多数研究给与精神分裂症的NMDA机能减退假说的支持。NMDA受体功能可通过改变共催动剂甘氨酸的可用性而得以调节。这种途径具有保持NMDA受体的活性依赖活化作用的重要优点，因为在甘氨酸的突触浓度上的增加将不会在谷氨酸的不存在下产生NMDA受体的活化作用。由于突触谷氨酸水平紧密地通过高亲和力转运机制保持，故甘氨酸位点的增加活化作用将仅会增强经活化突触的NMDA成分。已经确认两种特定甘氨酸转运蛋白，GlyTl与GlyT2，且经证实属于神经递质转运蛋白的Na/Cl依赖性家族，其包括牛磺酸、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺类及孤儿转运蛋白。GlyTl与GlyT2已自不同的物种分离，且经证实在氨基酸水平下仅具有50%的同一性。其在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同表达型式，其中GlyT2在脊髓、脑干及小脑中表达，而GlyTl存在于这些区域以及前脑区域中，譬如皮质、海马、中隔及丘脑。在细胞水平下，GlyT2已经报告于大白鼠脊髓中通过甘氨酸能神经末梢表达，而GlyTl似乎优先地通过神经胶质细胞表达。这些表达研究已导致以下建议，GlyT2主要负责在甘氨酸能突触上的甘氨酸摄取，而GlyTl涉及监控会表达突触的NMDA受体附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最近功能性研究已表明GlyTl用有效抑制剂(N-)_肌氨酸(NFPS)的阻抑，会在大鼠中强化NMDA受体活性与NMDA受体依赖性长期增强作用。分子克隆已进一步揭示GlyTl的三个变种的存在，称为GlyT_1a、GlyT-1b及GlyT-lc，其每一个均显示在脑部与末梢组织中的独特分布。这些变种通过差别剪接(differential splicing)与外显子用法产生,且在其N-末端区域上不同。GlyTl在前脑区域中的生理作用，以及显示GlyTl抑制剂肌氨酸在精神分裂症病患中改善症状的有利作用的临床报告，提示选择性GlyTl抑制剂代表一类新的抗精神病药物种类。甘氨酸转运蛋白抑制剂为本领域已知的，例如:【权利要求】1.一种式⑴化合物， 2.如权利要求1要求的化合物，其中A为苯环或选自下列的5或6员杂环的环: 3.如权利要求1或2要求的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。4.如权利要求1-3中任一项要求的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基。5.如权利要求1-4中任一项要求的化合物，其中A1为键。6.如权利要求1-5中任一项要求的化合物，其中W为键和Y为键。7.如权利要求1-5中任一项要求的化合物，其中W为键和Y为-NR9-。8.如权利要求1-7中任一项要求的化合物，其中X1为-O-且A2为C1-C4亚烷基，或X1为C1-C4亚烷基且A2为键。9.如权利要求1-8中任一项要求的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S (O) [NR9-A2-X1-或 R1-S (O)「X1-。10.如权利要求1-9中任一项要求的化合物，其具有下式: 11.如权利要求1-10中任一项要求的化合物，其中R2为氢或卤素。12.如权利要求10或11要求的化合物，其具有下式之一: 13.如权利要求1-12中任一项要求的化合物，其中A3为-O-。14.如权利要求1-13中任一项要求的化合物，其中R3为氢或C1-C6-烷基。15.如权利要求1-14中任一项要求的化合物，其具有下式: 16.如权利要求1-14中任一项要求的化合物，其中Y1为键。17.如权利要求1-16中任一项要求的化合物，其中R4a为氢或C1-C6-烷基C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基，或C3-C12-杂环基。18.如权利要求1-17中任一项要求的化合物，其中R4b为氢或C1-C6-烷基。19.如权利要求1-16中任一项要求的化合物，其中R4a、R4b—起为任选取代的C1-C6-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基的一个-CH2-可以被氧原子置换。20.如权利要求1-19中任 一项要求的化合物，其中X2为CR12aR12b1521.如权利要求1-20中任一项要求的化合物，其中X3为键。22.如权利要求1-21中任一项要求的化合物，其中R12a为氢或C1-C6-烷基和R12b为氢或C1-C6-烷基。23.如权利要求1-21中任一项要求的化合物，其中R12a、R12b—起为任选取代的(^-(；-亚烷基。24.如权利要求1-23中任一项要求的化合物，其中R5为任选取代的芳基。25.如权利要求24要求的化合物，其具有下式: 26.如权利要求1-25中任一项要求的化合物，其中R9为氢；或R9为结合于X1中的碳原子的C1-C4-亚烷基，且X1为C1-C4-亚烷基。27.如权利要求1要求的化合物，其中 A为苯环；R 为 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-； R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基； W为键； A1为键； Q 为 _S (O) 2-； Y为-NR9-或键； A2为C1-C4亚烷基或键； X1为-O-或C1-C4亚烷基； R2为氢或卤素； A3 为-O-； R3为氢或C1-C6烷基；` Y1为键； R4a为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基或C3-C12环烷基-C1-C4烷基；或 R4b为氢；或` R4a、R4b 一起为C1-C6亚烷基； X2 为 CR12aR12b ； X3为键； R5为任选取代的苯基； R9为氢；或 R9为C1-C4亚烷基，其结合至X1中的碳原子且X1为C1-C4亚烷基； R12a为氢或C1-C6烷基；且 R12b为氢；或 j^l2a j^l2b 一起为C1-C4亚烷基。28.如权利要求1要求的化合物,其为: 顺式-N-(2-{氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺； 反式-N-(2-{氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺； 顺式-N-(2-{氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； 反式-N-(2-{氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)化合物，其中A为5或6员环；R为R1‑W‑A1‑Q‑Y‑A2‑X1‑；R1为氢、C1‑C6烷基、C3‑C12环烷基‑C1‑C4烷基、卤代C1‑C6烷基、三‑(C1‑C4烷基)‑甲硅烷基‑C1‑C4烷基、羟基‑C1‑C4烷基、C1‑C6烷氧基‑C1‑C4烷基、氨基‑C1‑C4烷基、C1‑C6烷基氨基‑C1‑C4烷基、二‑C1‑C6烷基氨基‑C1‑C4烷基、C1‑C6烷基羰基氨基‑C1‑C4烷基、C1‑C6烷氧基羰基氨基‑C1‑C4烷基、C1‑C6烷基氨基羰基氨基‑C1‑C4烷基、二‑C1‑C6烷基氨基羰基氨基‑C1‑C4烷基、C1‑C6烷基磺酰基氨基‑C1‑C4烷基、(任选取代的C6‑C12芳基‑C1‑C6烷基)氨基‑C1‑C4烷基、任选取代的C6‑C12芳基‑C1‑C4烷基、任选取代的C3‑C12杂环基‑C1‑C4烷基、C3‑C12环烷基、C1‑C6烷基羰基、C1‑C6烷氧基羰基、卤代C1‑C6烷氧基羰基、C6‑C12芳氧基羰基、氨基羰基、C1‑C6烷基氨基羰基、(卤代C1‑C4烷基)氨基羰基、C6‑C12芳基氨基羰基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、任选取代的C6‑C12芳基、羟基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷氧基、C1‑C6羟基烷氧基、C1‑C6烷氧基‑C1‑C4烷氧基、氨基‑C1‑C4烷氧基、C1‑C6烷基氨基‑C1‑C4烷氧基、二‑C1‑C6烷基氨基‑C1‑C4烷氧基、C1‑C6烷基羰基氨基‑C1‑C4烷氧基、C6‑C12芳基羰基氨基‑C1‑C4烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基氨基‑C1‑C4烷氧基、C6‑C12芳基‑C1‑C4烷氧基、C1‑C6烷基磺酰基氨基‑C1‑C4烷氧基、(卤代C1‑C6烷基)磺酰基氨基‑C1‑C4烷氧基、C6‑C12芳基磺酰基氨基‑C1‑C4烷氧基、(C6‑C12芳基‑C1‑C6烷基)磺酰基氨基‑C1‑C4烷氧基、C3‑C12杂环基磺酰基氨基‑C1‑C4烷氧基、C3‑C12杂环基‑C1‑C4烷氧基、C6‑C12芳氧基、C3‑C12杂环基氧基、C1‑C6烷硫基、卤代C1‑C6烷硫基、C1‑C6烷基氨基、(卤代C1‑C6烷基)氨基、二‑C1‑C6烷基氨基、二‑(卤代C1‑C6烷基)氨基、C1‑C6烷基羰基氨基、(卤代C1‑C6烷基)羰基氨基、C6‑C12芳基羰基氨基、C1‑C6烷基磺酰基氨基、(卤代C1‑C6烷基)磺酰基氨基、C6‑C12芳基磺酰基氨基或任选取代的C3‑C12杂环基；W为‑NR8‑或键；A1为任选取代的C1‑C4亚烷基或键；Q为‑S(O)2‑或‑C(O)‑；Y为‑NR9‑或键；A2为任选取代的C1‑C4亚烷基、C1‑C4亚烷基‑CO‑、‑CO‑C1‑C4亚烷基、C1‑C4亚烷基‑O‑C1‑C4亚烷基、C1‑C4亚烷基‑NR10‑C1‑C4亚烷基、任选取代的C2‑C4亚烯基、任选取代的C2‑C4亚炔基、任选取代的C6‑C12亚芳基、任选取代的C6‑C12亚杂芳基或键；X1为‑O‑、‑NR11‑、‑S‑、任选取代的C1‑C4亚烷基、任选取代的C2‑C4亚烯基、任选取代的C2‑C4亚炔基；R2为氢、卤素、C1‑C6烷基、卤代C1‑C4烷基、羟基‑C1‑C4烷基、‑CN、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、任选取代的C6‑C12芳基、羟基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、C2‑C6烯氧基、C6‑C12芳基‑C1‑C4烷氧基、C1‑C6烷基羰基氧基、C1‑C6烷硫基、C1‑C6烷基亚磺酰基、C1‑C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1‑C6烷基氨基、C2‑C6烯基氨基、硝基或任选取代的C3‑C12杂环基，或两个基团R2连同其所结合的A中的环原子一起形成5或6员环；A3为‑O‑、‑S‑或‑NR16‑；R3为氢、卤素、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基，或两个基团R3连同它们所连接的碳原子一起形成羰基；Y1为键或任选取代的C1‑C4亚烷基；R4a为氢、C1‑C6烷基、C3‑C12环烷基‑C1‑C4烷基、卤代C1‑C4烷基、羟基‑C1‑C4烷基、C1‑C6烷氧基‑C1‑C4烷基、氨基‑C1‑C4烷基、CH2CN、C6‑C12芳基‑C1‑C4烷基、C3‑C12环烷基、‑CHO、C1‑C4烷基羰基、(卤代C1‑C4烷基)羰基、C6‑C12芳基羰基、C1‑C4烷氧基羰基、C6‑C12芳氧基羰基、C1‑C6烷基氨基羰基、C2‑C6烯基、‑C(=NH)NH2、‑C(=NH)NHCN、C1‑C6烷基磺酰基、C6‑C12芳基磺酰基、氨基、‑NO或C3‑C12杂环基；或R4a为任选取代的C1‑C4亚烷基，其结合至Y1中的碳原子；R4b为氢、C1‑C6烷基、卤代C1‑C4烷基、羟基‑C1‑C4烷基、C1‑C6烷氧基‑C1‑C4烷基、氨基‑C1‑C4烷基、CH2CN、‑CHO、C...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：W安贝格，U朗格，F波尔基，
申请(专利权)人：艾伯维德国有限责任两合公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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