一种适合临床应用的无载体[制造技术

本发明专利技术提供了一种适合临床应用的无载体[

【技术实现步骤摘要】
一种适合临床应用的无载体[*I]MIBG的制备方法及应用
本专利技术属于放射性药物及核医学
，具体涉及一种适合临床应用的无载体[*I]MIBG的制备方法及应用。
技术介绍
间碘苄胍(MIBG)属于胍乙啶的类似物，可在肾上腺髓质中浓集，是降甲肾上腺素神经递质(NE)的一种同系物，借助于NE，可以被富含交感神经的细胞所吸收，是一种在诊断和治疗心肌异常及神经内分泌瘤方面非常宝贵的载体。现有技术中广泛使用以131I标记的MIBG进行显像和神经内分泌瘤的诊断和治疗。现在国外临床上用的[131I]MIBG多数是通过131I与MIBG用同位素交换的方法制得的，这种方法制得的药物中含有大量的未标记的MIBG载体，不仅标记率偏低，而且大量临床试验证实，相比于含有未标记的MIBG载体的[*I]MIBG，不含有未标记的MIBG载体或者未标记的MIBG载体含量较低的[*I]MIBG更有效且副作用更小。也就是说在标记的[*I]MIBG中，未标记的MIBG载体含量越低，[*I]MIBG会更有效且副作用更小。为了提高[*I]MIBG的药效和降低可能的副作用，对于不含有或含有较低量的未标记的MIBG载体的[*I]MIBG称之为无载体[*I]MIBG，所述的无载体[*I]MIBG因标记率高，且药效高而副作用小而被广泛的研究及使用。Hunter课题组报道了在合成树脂上键合锡基团的方法制备无载体[*I]MIBG(其合成路线见下式)，该方法制得的无载体[*I]MIBG简单过滤即可分离，而且无多余杂质，但是合成树脂的方法和检测比较复杂，不适用于常规实验室的制备。现有技术中还报道了以间位三甲基硅基苄胍为前体合成无载体[*I]MIBG的方法，但该方法合成步骤繁多，得到的无载体[*I]MIBG不稳定，而且在室温条件下分解较快，使得药物中依然含有大量的未标记的MIBG载体，使得制备得到的无载体[*I]MIBG药效降低且副作用大增，同时溶液中游离的131I随着时间延长而增加，而131I具有较大的毒性，使得[*I]MIBG不便于运输、贮存和使用。又如专利文献US2011040119A1中公开了一种以N,N-二叔丁氧羰基，3-三丁基锡基苄胍为前体合成无载体[*I]MIBG的方法，该方法在3-三丁基锡基苄胍前体中引入了BOC保护基团，虽然标记率较高，但是已标记的[*I]MIBG中带入了杂质，使得制备的[*I]MIBG不能直接注射入人体内，不利于临床应用。
技术实现思路
为此，本专利技术所要解决的技术问题在于现有技术中的方法制备的[*I]MIBG不能直接注射入人体，不适合于临床应用，进而提供一种适合临床应用的无载体[*I]MIBG的制备方法及应用。为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种适合临床应用的无载体[*I]MIBG的制备方法，包括如下步骤：(1)取式A-I所示的三丁锡基苄胍溶于醇类溶剂中，并加入至适量的pH值为3.5-8.0的磷酸盐缓冲液中，冷冻干燥得冻干粉末；(2)向所得冻干粉末中加入含*I离子的水溶液、酸性缓冲液和氧化剂溶液混匀，常温下发生反应1.5-2.5小时；(3)随后加入过量的焦亚硫酸钠终止反应的步骤，得到式A-II所示的无载体[*I]MIBG。在所述的制备方法中，还包括将制得的式A-II所示的无载体[*I]MIBG进行分离纯化的步骤，即向所得到的含有式A-II所示的无载体[*I]MIBG溶液中加入阴离子交换树脂，收集上层清液并过滤，即得式A-II所示的无载体[*I]MIBG。在所述的制备方法中，所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。在所述的制备方法中，所述的酸性缓冲液为浓度范围为80-120mmoL/L的醋酸溶液。优选的，所述的酸性缓冲液为浓度范围为100mmoL/L的醋酸溶液。在所述的制备方法中，所述的氧化剂为浓度范围为80-120mmoL/L的双氧水溶液。优选的，所述的氧化剂的浓度范围为100mmoL/L的双氧水溶液。在所述的制备方法中，所述含*I离子的水溶液的放射性强度为0.1～1.0mCi。优选的，所述含*I的水溶液的放射性强度为0.5mCi。所述放射性同位素*I离子的水溶液可以为123I、124I、125I或131I离子的水溶液。在所述的制备方法中，所述阴离子交换树脂为717型阴离子交换树脂。在所述的制备方法中，在式A-II所示的无载体[*I]MIBG进行分离纯化的步骤中，所述的过滤步骤为采用孔径为0.22微米的薄膜进行过滤。本专利技术提供了一种由上述的方法制备得到的无载体[*I]MIBG。本专利技术还提供了一种所述的制备方法在制备放射性标记物及药物领域中的用途。本专利技术的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：(1)本专利技术所述的适合临床应用的无载体[*I]MIBG的制备方法，通过将三丁锡基苄胍溶于醇类溶剂中并加入到适量的磷酸盐缓冲液中冷冻干燥成冻干粉末，然后将所得冻干粉末加入到含*I离子的水溶液中，随后加入氧化剂和酸性缓冲液中反应，由于三丁锡基苄胍(锡前体)的冻干粉末不溶于水，因此在反应完成后，可以通过过滤轻易的去除反应液中未反应的三丁锡基苄胍，得到的[*I]MIBG不仅收率高，标记率高，而且未反应的锡前体以及反应过后产生的锡副产物等杂质可被轻易地完全除去，不含杂质，使得制备的无载体[*I]MIBG可以直接注射于人体内，更加适合于临床应用；(2)本专利技术所述的适合临床应用的无载体[*I]MIBG的制备方法，无载体[*I]MIBG进行分离纯化的步骤简单、易操作，可以直接应用于临床；(3)本专利技术所述的适合临床应用的无载体[*I]MIBG的制备方法步骤简单，产率高，标记率高，不含杂质，可以广泛应用于制备放射性药物的领域。附图说明为了使本专利技术的内容更容易被清楚的理解，下面根据本专利技术的具体实施例并结合附图，对本专利技术作进一步详细的说明，其中图1是本专利技术实施例4的空白标记样品的放射性HPLC的图谱；图2是本专利技术实施例4的空白标记样品的紫外HPLC的图谱；图3是本专利技术实施例4的无载体[131I]MIBG样品溶液的放射性HPLC的图谱；图4是本专利技术实施例4的无载体[131I]MIBG样品溶液的紫外HPLC的图谱。具体实施方式本专利技术的下述实施例中的所述三丁基锡基苄胍原料药可选用市售产品，也可以按照现有文献记载进行常规制备，例如采用如下方程式所述方法制备得到：(1)所述式a所示的间碘苄胍的碳酸氢盐可以为市售常规产品为原料，也可以以间碘苄胺盐酸盐为原料进行常规的制备，具体的制备步骤可以参照专利文献US2011040119A1中公开的所述式a所示的间碘苄胍的碳酸氢盐的合成方法制备得到，所得产品进行核磁和MR检测，其1HNMR(500M，CD3OD)δ4.34(s，2H)，7.10-7.14(t，1H)，7.34-7.36(d,1H)，7.63-7.65(d，1H)，7.69(s，1H)，与所述间碘苄胍的碳酸氢盐标准图谱吻合；(2)所述式A-I所示的1-[4-(三烷基甲锡烷基)苄基]胍的合成，取500mg(1.48mmol)的所述式a所示的间碘苄胍的碳酸氢盐溶于10mL的DMSO的溶液中，随后加入947mg(1.63mmol)的双(三丁基锡)混匀，并整体溶解于30mL的1，4-二氧六环中，随后加入104mg(0.15mmol)的双三苯基磷二氯化钯，控制温度100℃下恒温进行s本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适合临床应用的无载体[*I]MIBG的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取式A‑I所示的三丁基锡基苄胍溶于醇类溶剂中，并加入至适量的pH值为3.5‑8.0的磷酸盐缓冲液中，冷冻干燥得冻干粉末；(2)向所得冻干粉末中加入含*I离子的水溶液、酸性缓冲液和氧化剂溶液混匀，常温下发生反应1.5‑2.5小时；(3)随后加入过量的焦亚硫酸钠终止反应的步骤，得到式A‑II所示的无载体[*I]MIBG；

【技术特征摘要】
1.一种适合临床应用的无载体[*I]MIBG的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取式A-I所示的三丁基锡基苄胍溶于醇类溶剂中，并加入至适量的pH值为3.5-8.0的磷酸盐缓冲液中，冷冻干燥得冻干粉末；(2)向所得冻干粉末中加入含*I离子的水溶液、酸性缓冲液和氧化剂溶液混匀，常温下发生反应1.5-2.5小时；(3)随后加入过量的焦亚硫酸钠终止反应的步骤，得到式A-II所示的无载体[*I]MIBG；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括将制得的式A-II所示的无载体[*I]MIBG进行分离纯化的步骤，即向所得到的含有式A-II所示的无载体[*I]MIBG溶液中加入阴离子交换树脂，收集上层清液并过滤，即得式A-II所示的无载体[*I]MIBG。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇或...

【专利技术属性】
技术研发人员：王刚，陈志明，吴二明，汪洋，黄荷云，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32