神经降压肽受体配体制造技术

本发明专利技术涉及神经降压肽受体配体，并涉及式(I)的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R

Neurotensive Peptide Receptor Ligand

The present invention relates to a neurotensin peptide receptor ligand and to a compound of formula (I) or pharmacologically acceptable salts, solvents or hydrates thereof, in which R.

【技术实现步骤摘要】
神经降压肽受体配体本申请是中国专利申请201380063364.8(PCT国际申请号PCT/EP2013/003700)的分案申请。
本专利技术涉及一种化合物；一种神经降压肽受体拮抗剂；一种分别包含该化合物和拮抗剂的组合物；在疾病诊断方法中分别使用的该化合物、拮抗剂和组合物；在疾病治疗方法中分别使用的该化合物、拮抗剂和组合物；在疾病诊断和治疗方法中分别使用的该化合物、拮抗剂和组合物，也称作“治疗诊断(thera(g)nosis)”或“治疗诊断学(thera(g)nostics)”；在将效应物递送至表达神经降压肽的组织的方法中分别使用的该化合物、拮抗剂和组合物；一种分别使用该化合物、拮抗剂和组合物诊断疾病的方法；一种分别使用该化合物、拮抗剂和组合物治疗疾病的方法；一种分别使用该化合物、拮抗剂和组合物诊断和治疗疾病的方法，其也称作“治疗诊断”或“治疗诊断剂”；一种分别使用该化合物、拮抗剂和组合物递送效应物至表达神经降压肽受体的组织的方法。
技术介绍
神经降压肽NT是一种13个氨基酸的神经肽(焦Glu1–Leu2–Tyr3–Glu4–Asn5–Lys6–Pro7–Arg8–Arg9–Pro10–Tyr11–Ile12–Leu13–OH)(SEQIDNO:1)，其涉及调节促黄体激素和催乳素释放并且与多巴胺能系统具有显著相互作用。基于在麻醉大鼠的暴露皮肤区域引起明显血管舒张的能力，神经降压肽首次从牛下丘脑提取物分离(Carraway等人,J.Biol.Chem.,1973,248,6854–6861)。神经降压肽遍及中枢神经系统分布，下丘脑、杏仁核和伏核中水平最高。它引起多种效应，包括痛觉缺失、体温过低和自主活动增加。它还参与多巴胺途径的调节。在外周，神经降压肽存在于小肠的内分泌细胞中，在那里它导致分泌和平滑肌收缩(Friry等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2002,290,1161-1168)。神经降压肽由神经降压肽受体结合。已知三种神经降压肽受体，即神经降压肽受体1，也称作NTR1；神经降压肽受体2，也称作NTR2；和神经降压肽受体3，也称作NTR3。这些神经降压肽受体是结合神经递质神经降压肽的跨膜受体(Vincent等人,TrendsPharmacol.Sci.,1999,20,302–309；Pelaprat,Peptides,2006,27,2476–2487)。由NTSR1基因和NTSR2基因编码的NTR1和NTR2含有7个跨膜螺旋并且是G蛋白偶联的。NTR3具有单次跨膜结构域并由SORT1基因编码。神经降压肽受体1(NTR1)在1990年从大鼠脑克隆并且发现作为神经降压肽的高亲和力、左卡巴斯汀不敏感受体发挥作用(Tanaka等人,Neuron,1990,4,847-854)。神经降压肽对该受体的亲和力可以因钠离子和鸟苷三磷酸(GTP)降低(Vincent等人,TrendsPharmacol.Sci.,1999,20,302–309)。NTR1优势地表达于中枢神经系统和肠(平滑肌、粘膜和神经细胞)中。在中枢神经系统内，已经在Broca斜角带、内侧隔核、基底大细胞核、视叉上核、乳头体上区、黑质和腹侧背盖区发现表达。该受体还在脊髓的背根神经节神经元中表达。当受体由神经降压肽激活时的优势反应是激活磷脂酶C，造成胞内钙水平增加。该受体还可以刺激cAMP形成、MAP激酶激活和生长相关基因如krox-24的诱导(Vincent等人,TrendsPharmacol.Sci.,1999,20,302–309)。神经降压肽受体2(NTR2)是一种在人类中由NTSR2基因编码的蛋白质(Vincent等人,TrendsPharmacol.Sci.,1999,20,302–309；Mazella等人,J.Neurosci.,1996,16,5613–5620；Ramez等人,J.Invest.Dermatol.,2001,117,687–693)。由这个基因编码的蛋白质属于激活磷脂酰肌醇-钙第二信使系统的G蛋白偶联受体家族。结合研究和药理学研究显示这种受体结合神经降压肽以及已经对NTR1描述的几种其他配体。但是，不同于NTR1，NTR2以高亲和力识别左卡巴斯汀(一种先前显示在与神经降压肽竞争中枢神经系统中低亲和力结合部位的组胺H1受体拮抗药)。这些活性表明这种受体可以是生理学重要的，并且可能存在受体的天然激动剂。神经降压肽受体3(NTR3)是不偶联G蛋白的受体。cDNA编码100％与最近克隆的gp95/选蛋白相同的具有833个氨基酸的蛋白质，并且随后命名为NTR3/gp95/选蛋白(Mazella,CellSignal.,2001,13,1-6；Vincent等人,TrendsPharmacol.Sci.,1999,20,302–309)。NTR3是一种参与细胞运输和神经肽信号传导的分选蛋白。选蛋白/NTR3的生理学功能和细胞功能在许多方面是推定的并且仍在讨论中。除中枢神经系统之外，NTR1在哺乳动物身体和人体中、尤其在几种肿瘤适应症中的几种肿瘤细胞上高度表达，而NTR1在哺乳动物和人体的大部分其他组织中不存在表达或表达少。仅对结肠描述了生理条件下的微弱或中度表达。下表总结了如现有技术中所述的NTR1表达，指出组织、表达程度、检测方法和相应的参考文献。表达：+/-散在或不均匀的；+弱；++中等；+++强这些表达NTR1的肿瘤适应症包括但不限于胰腺导管腺癌、小细胞肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤文肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质肿瘤、子宫肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。表达NTR1的肿瘤适应症的优选群组是胰腺导管腺癌、小细胞肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤和尤文肉瘤。因为NTR1的这种选择性表达，所以将NTR1视为药物和诊断剂的合适靶。已经在现有技术中描述了与NTR1结合的激动剂和拮抗剂。这类NTR1激动剂的一个类别是与NTR1结合的肽。大部分的这些激动剂肽是神经降压肽、其C末端八个氨基酸Lys6–Pro7–Arg8–Arg9–Pro10–Tyr11–Ile12–Leu13(NT6-13)(SEQIDNO:2)或其C末端六个氨基酸Arg8–Arg9–Pro10–Tyr11–Ile12–Leu13(NT8-13)(SEQIDNO:3)的衍生物。修饰例如包括N-甲基化、还原的酰胺键、在第7位置处的β-Ala或D-Lys，在第8位置处的Gly(PipAm)、在第9位置处的Dab或Phe(4-Gu)、在第11位置处的Dmt、在第12位置处的Tle或tBuGly、在第13位置处的D-Leu或Cha以及其组合。US4439359公开了神经降压肽的环状八肽类似物。US4425269公开了代谢上受保护的神经降压肽类似物。WO1999/052539公开了具有新的非天然氨基酸Neo-色氨酸的神经降压肽类似物。WO2000/078796公开标记的神经降压肽衍生物，它们中某些具有改善的抗酶降解性。WO1995/022341公开了标记的肽化合物。US2010/0256055公开神经降压肽的缀合物或神经降压肽类似物及其用途。US4110321公开具有激素活性的合成性三十三肽[Gl本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂化物或水合物：

【技术特征摘要】
2012.12.07 EP 12008208.61.一种式(I)的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂化物或水合物：其中R1选自氢、甲基和环丙基甲基；AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸、环己基甘氨酸和9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸的氨基酸；R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基甲基、卤素、硝基和三氟甲基；ALK是(C2-C5)亚烷基；R3、R4和R5在R3、R4和R5之一具有以下式(II)的条件下各自且独立地选自氢和(C1-C4)烷基其中ALK′是(C2-C5)亚烷基；R6选自氢和(C1-C4)烷基；并且R7选自H和效应物部分。2.根据权利要求1所述的化合物，其中效应物部分包含或能够包含效应物，其中效应物选自有诊断活性的物质、有治疗活性的物质及其组合。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中效应物部分选自接纳体、-[接纳体-效应物]、-[接头-接纳体]和–[接头-接纳体-效应物]，其中接纳体是介导效应物与式(II)的N原子连接或介导效应物与接头连接的部分，效应物选自包含有诊断活性的物质和有治疗活性的物质的组，接头是使接纳体与式(II)的N原子连接的部分，-[接纳体-效应物]是其中效应...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·欧斯特坎普，C·斯莫灵，U·莱恩科，C·哈斯，J·翁格威斯，
申请(专利权)人：三B制药有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE