具有仲酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有下式的新苯并氮杂卓二甲酰胺化合物，其中R

Benzoazide Dimethylamide Compounds with Secondary Amide Functional Groups

The present invention relates to a new benzoazide dimethylamide compound having the following formula, in which R.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有仲酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
本专利技术涉及具有药物活性的新型苯并氮杂卓二甲酰胺化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。特别地，本专利技术涉及具有下式的化合物其中R1至R4如下文所述；或涉及其药学上可接受的盐。该化合物是TLR激动剂。更具体地，该化合物是TLR8激动剂，且可用于治疗和预防(例如接种疫苗)癌症、自身免疫疾病、炎症、败血病、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。Toll样受体(TLR)是跨膜受体家族，其在免疫系统的细胞(像树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、T细胞、B细胞、NK细胞和肥大细胞)上表达，而且在各种非免疫细胞(如内皮细胞、上皮细胞和甚至肿瘤细胞)上表达(Kawai等人,Immunity,2011,34,637-650，Kawai等人,Nat.Immunol.,2010,11,373-384)。识别细菌和真菌组分的TLR在细胞表面上表达(即TLR1、2、4、5和6)，而识别病毒或微生物核酸的其他TLR(像TLR3、7、8和9)定位于内溶酶体/吞噬体隔室(Henessy等人Nat.Rev.DrugDiscovery2010,9,293-307)，且发现主要由髓系细胞表达。TLR连接导致NF-κB和IRF依赖性途径以特定激活序列激活，并响应于特定TLR和细胞类型。虽然TLR7主要在所有树突细胞亚型(DC，且此处在pDC(类浆细胞DC)中高度)中表达，且可在IFNα刺激时在B细胞中诱导(Bekeredjian-Ding等人J.Immunology2005,174:4043-4050)，但TLR8表达仅限于单核细胞、巨噬细胞和骨髓DC。通过MyD88进行的TLR8信号传导可以通过细菌单链RNA、小分子激动剂和最近发现的microRNA激活(Chen等人RNA2013,19:737-739)。激活TLR8导致产生各种促炎细胞因子，如IL-6、IL-12和TNF-α；以及增强协同刺激分子(如CD80、CD86和趋化因子受体)表达(Cros等人Immunity2010,33:375-386)。此外，TLR8激活可在原代人类单核细胞中诱导I型干扰素(IFNβ)(Pang等人BMCImmunology2011,12:55)。已经在许多专利(即WO1992015582、WO2007024612、WO2009111337、WO2010093436、WO2011017611、WO2011068233、WO2011139348、WO2012066336、WO2012167081、WO2013033345、WO2013166110和US2013202629)中鉴定了TLR7和TLR8受体的小分子激动剂以及修饰用作疫苗佐剂或缀合物的类似物。已经获得主要针对TLR7激动剂的临床经验，但聚焦使用高度特异性TLR8激动剂的临床研究极少。迄今为止，FDA(美国食品和药物管理局)批准的唯一作为用于治疗生殖器疣、浅表性基底细胞癌和光化性角化病的局部药剂的小分子药物是TLR7激动剂咪喹莫特(imiquimod)(ALDARATM)。然而，由于在治疗水平下观察到无法忍受的心脏毒性，已经放弃了全身施用早期TLR7激动剂，像瑞喹莫德(resiquimod)(Holldack,DrugDiscoveryToday,2013,1-4)。关于TLR8激动剂的知识不太先进，并且主要限于早期混合的TLR7/8激动剂(像瑞喹莫德)的数据。然而，对于瑞喹莫德激动剂，相比于激活TLR8，TLR7的刺激能力更好，所以瑞喹莫德的大多数作用由TLR7活性作用主导。最近，TLR8特异性化合物(像VTX-2337)已经由VentiRX制药公司(VentiRXPharmaceuticals)(即WO2007024612)描述，这首次允许在没有同时激活TLR7的情况下分析TLR8的特定作用。目前，仍然需要小分子TLR8激动剂，特别是具有改良效力或选择性的那些。本专利技术涉及比这种类型的已知TLR8激动剂具有改良的细胞效力的苯并氮杂卓，用于治疗癌症，优选地实体瘤和淋巴瘤；以及用于其他用途，包括治疗某些皮肤病症或疾病(如特应性皮炎)，治疗感染性疾病(优选地病毒性疾病)；以及在配制用于癌症治疗的疫苗中用作佐剂或者在治疗自身免疫疾病时通过连续刺激使受体脱敏而用作佐剂。与已知的TLR8激动剂如VTX-2337相比，新化合物的特征在于对TLR8的细胞效力有所提高。此外，这些化合物对TLR8具有高度特异性，而对TLR7仅具有低活性或甚至没有活性。因此，与组合的TLR7/8激动剂相比，预期它们具有有利性质，这是因为TLR8的表达模式受限制较大，从而在全身给药时产生较少严重副作用。专利技术概述本专利技术涉及具有下式的苯并氮杂卓-4-甲酰胺化合物其中R1是C3-7-烷基；R2是C3-7-烷基或C3-7-环烷基-C1-7-烷基；R3是氢；R4选自：C1-7-烷基，所述C1-7-烷基是未取代的或被一个或两个选自以下的基团取代：苯基和杂芳基，所述杂芳基是包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元环；C3-7-环烷基，所述C3-7-环烷基是未取代的或被苯基或苯基氨基-C1-7-烷基取代，和杂环基，所述杂环基是含有一个选自N或O的杂原子的饱和的3-至7-元环，且是未取代的或被苯基取代，或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及用于制备具有式I的化合物的方法。本专利技术还涉及药物组合物，其包含如上所述的具有式I的化合物和药学上可接受的载体和/或佐剂。本专利技术的另一方面是具有式I的化合物作为治疗可用TLR激动剂，特别是TLR8激动剂介导的疾病的治疗活性物质的用途。因此，本专利技术涉及用于治疗可用TLR激动剂介导的疾病(例如像癌症和自身免疫或感染性疾病)的方法。专利技术详述除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。此外，列出以下定义以说明和定义用于描述本专利技术的各种术语的含义和范围。除非另有说明，否则本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。术语“本专利技术的化合物(compound(s)ofthisinvention和compound(s)ofthepresentinvention)”是指具有式I的化合物及其溶剂化物或盐(例如药学上可接受的盐)。术语“取代基”表示取代母体分子上的氢原子的原子或原子团。术语“C1-7-烷基”单独或组合地表示具有1至7个碳原子的任选地被取代的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-7烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、同分异构戊基、同分异构己基和同分异构庚基。甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基是特别优选的。术语“C2-6-烷基”同样是指如上所述的具有2至6个碳原子的直链或支链烷基。正丙基是特别优选的。术语“C3-7-环烷基”表示含有一个选自N或O的杂原子且是未取代的或被苯基取代的C3-7-环烷基环。优选的C3-7-环烷基是吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和氮杂环丁基。术语“杂芳基”通常是指包含一个、两个、三个或四个选自氮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下式的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.23 CN PCT/CN2016/0829921.一种具有下式的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物其中R1是C3-7-烷基；R2是C3-7-烷基或C3-7-环烷基-C1-7-烷基；R3是氢；R4选自：C1-7-烷基，所述C1-7-烷基是未取代的或被一个或两个选自以下的基团取代：苯基和杂芳基，所述杂芳基是包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元环；C3-7-环烷基，所述C3-7-环烷基是未取代的或被苯基或苯基氨基-C1-7-烷基取代，和杂环基，所述杂环基是含有一个选自N或O的杂原子的饱和的3-至7-元环，且是未取代的或被苯基取代，或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其中R1是正丙基。3.权利要求1或2的化合物，其中R2是正丙基或环丙基甲基。4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1和R2是正丙基。5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R4是选自：C1-7-烷基，所述C1-7-烷基是未取代的或被一个或两个选自以下的基团取代：苯基和杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻唑基或异噁唑基，C3-6-环烷基，所述C3-6-环烷基是未取代的或被苯基或苯基氨基-C1-7-烷基取代，和杂环基，所述杂环基是含有一个选自N或O的杂原子的饱和的3-至7-元环，且是未取代的或被苯基取代。6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R4是C1-7-烷基，所述C1-7-烷基是未取代的或被一个或两个选自以下的基团取代：苯基和杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻唑基或异噁唑基。7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4是C1-7-烷基，所述C1-7-烷基被杂芳基取代，所述杂芳基选自吡啶基、噻唑基或异噁唑基。8.权利要求7的化合物，其中C1-7-烷基选自：亚甲基、亚乙基和亚丙基。9.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4是C1-7-烷基，所述C1-7-烷基被一个或两个苯基取代。10.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R4是C3-6-环烷基，所述C3-7-环烷基是未取代的或被苯基或苯基氨基-C1-7-烷基取代。11.权利要求10的化合物，其中R4是C3-6-环烷基，所述C3-7-环烷基被苯基或苯基氨基甲基取代。12.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R4是杂环基，所述杂环基是含有一个选自N或O的杂原子的饱和的3-至7-元环，且是未取代的或被苯基取代。13.权利要求12的化合物，其中R4是杂环基，所述杂环基是含有一个选自N或O的杂原子的饱和的3-至7-元环，且被苯基取代。14.权利要求12或13的化合物，其中R4是杂环基，所述杂环基选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基或四氢吡喃基，且是未取代的或被苯基取代。15.具有式I的化合物，其中R1是正丙基，R2是正丙基；R3是氢；且R4选自：C1-4-烷基，所述C1-4-烷基是未取代的或被一个或两个选自苯基或者选自吡啶基、噻唑基或异噁唑基的基团取代，C3-7-环烷基，所述C3-7-环烷基是未取代的或被苯基取代，和杂环基，所述杂环基选自哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基或四氢吡喃基，且是未取代的或被苯基取代；或其药学上可接受的盐。16.根据权利要求1的具有式I的化合物，其选自：2-氨基-N8-[(1S,2R)-2-苯基环丙基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮杂卓-4,8-二甲酰胺；2-氨基-N8-(1-苯基-4-哌啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮杂卓-4,8-二甲酰胺；2-氨基-N8-(1-苯基氮杂环丁-3-基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮杂卓-4,8-二甲酰胺；2-氨基-N8-环己基-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮杂卓-4,8-二甲酰胺；2-氨基-N8-(1-苯基环丙基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮杂卓-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王利莎，贠红英，张卫星，朱伟，张志伟，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH