【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于制备1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐的中间体和方法。本专利技术进一步涉及通过此类方法制备的1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐，并且涉及相关的药物组合物以及用于治疗和预防、尤其是通过nlrp3抑制来治疗和预防医学病症和疾病的用途。
技术介绍
1、1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺在wo 2019/008025 a1中公开作为nlrp3抑制剂(参见实例6)。然而，需要提供用于制备1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐的改善的方法。特别地，需要提供适合大规模合成的有效方法，并且该有效方法例如，可避免费用高昂的色谱技术或高温技术，避免或最大限度减少昂贵试剂的使用和/或避免有害副产物的产生。还需要与现有技术方法相比以较高的产量和/或以更高的纯度提供，尤其是大规模地提供1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐。本专利技术解决了上述问题。
技术实现思路
1、本专利技术的第一方面提供了制备1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐的方法，该方法包括如下
2、
3、其中x为离去基团。
4、在本专利技术的第一方面的一个实施方案中，x为cl、br、i、or1、sr1、n(r1)2、op(＝o)(r1)2或op(r1)3+，其中每个r1独立地选自c1-c20烃基基团，其中每个c1-c20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个c1-c20烃基基团可以任选地被一个或多个氧代(＝o)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中每个c1-c20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子，或者其中任何两个r1与它们所连接的氮或磷原子一起可形成3元至16元杂环基团，其中该杂环基团可为单环的、双环的或三环的，并且其中该杂环基团可以任选地被一个或多个卤代基团和/或一个或多个基团rx取代，其中每个rx独立地选自-cn、-oh、-nh2、氧代(＝o)、＝nh或c1-c6烃基基团，其中每个c1-c6烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个c1-c6烃基基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中每个c1-c6烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子。
5、在本说明书的上下文中，“烃基”取代基团或取代基团中的烃基部分仅包括碳和氢原子，但是，除非另有说明，其在其碳骨架中不包括任何杂原子，诸如n、o或s。烃基基团/部分可为饱和的或不饱和的(包括芳香族的)，并且可为直链的或支链的，或者可为或可包括环状基团，其中，除非另有说明，环状基团在其碳骨架中不包括任何杂原子，诸如n、o或s。烃基基团的实例包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和芳基基团/部分以及所有这些基团/部分的组合。典型地，烃基基团是c1-c20烃基基团。更典型地，烃基基团是c1-c15烃基基团。更典型地，烃基基团是c1-c10烃基基团。“亚烃基”基团类似地定义为二价烃基基团。
6、“烷基”取代基团或取代基团中的烷基部分可为线状的(即直链的)或支链的。烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正戊基基团/部分。除非另有说明，术语“烷基”不包括“环烷基”。典型地，烷基基团是c1-c12烷基基团。更典型地，烷基基团是c1-c6烷基基团。“亚烷基”基团类似地定义为二价烷基基团。
7、“烯基”取代基团或取代基团中的烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和的烷基基团或部分。烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基基团/部分。除非另有说明，术语“烯基”不包括“环烯基”。典型地，烯基基团是c2-c12烯基基团。更典型地，烯基基团是c2-c6烯基基团。“亚烯基”基团类似地定义为二价烯基基团。
8、“炔基”取代基团或取代基团中的炔基部分是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和的烷基基团或部分。炔基基团/部分的实例包括乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基和丁-2-炔基基团/部分。典型地，炔基基团是c2-c12炔基基团。更典型地，炔基基团是c2-c6炔基基团。“亚炔基”基团类似地定义为二价炔基基团。
9、“环状”取代基团或取代基团中的环状部分是指任何烃基环，其中烃基环可为饱和的或不饱和的(包括芳香族的)并且在其碳骨架中可包括一个或多个杂原子，例如n、o或s。环状基团的实例包括环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基基团，如下所述。环状基团可为单环的、双环的(例如桥联、稠合或螺环)或多环的。典型地，环状基团是3元至12元环状基团，这意味着它含有3至12个环原子。更典型地，环状基团是3元至7元单环基团，这意味着它含有3至7个环原子。
10、“杂环”取代基团或取代基团中的杂环部分是指在环结构中包含一个或多个碳原子和一个或多个(诸如一、二、三或四个)杂原子(例如n、o或s)的环状基团或部分。杂环基团的实例包括如下讨论的杂芳基基团和非芳香族杂环基团，诸如氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、噻吩基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基和硫代吗啉基基团。
11、“环烷基”取代基团或取代基团中的环烷基部分是指含有例如，3至7个碳原子的饱和的烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另有说明，环烷基取代基团或部分可以包括单环、双环或多环烃基环。
12、“环烯基”取代基团或取代基团中的环烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键并且含有例如，3至7个碳原子的非芳香族不饱和的烃基环，其实例包括环戊基-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基和环己-1,3-二烯-1-基。除非另有说明，环烯基取代基团或部分可以包括单环、双环或多环烃基环。
13、“芳基”取代基团或取代基团中的芳基部分是指芳香族烃基环。术语“芳基”包括单环芳香族烃和多环稠合环芳香族烃，其中所有稠合环系统(不包括作为任选取代基的一部分或由任选取代基形成的任何环系统)是芳香族的。芳基基团/部分的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：在溶剂的存在下使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)与1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)接触以获得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(C)或其盐：
2.根据权利要求1所述的方法，其中X为Cl、Br、I、OR1、SR1、N(R1)2、OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3+，其中每个R1独立地选自C1-C20烃基基团，其中每个C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个C1-C20烃基基团可任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中每个C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，或者其中任何两个R1与它们所连接的氮原子或磷原子一起可形成3元至16元杂环基团，其中所述杂环基团可为单环的、双环的或三环的，并且其中所述杂环基团可
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中X为OR1，其中R1选自芳基或杂芳基基团，其中所述芳基或杂芳基基团为单环的、双环的或三环的，其中R1可任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-R10、-OR10、-NHR10、-N(R10)2或-N(O)(R10)2的取代基取代，其中每个R10独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团，或直接连接至相同氮原子的任何两个R10可以一起形成C2-C5亚烷基或C2-C5卤代亚烷基基团，并且其中包括任何任选的取代基的R1含有1至20个碳原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中X为OPh。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述溶剂为二甲基亚砜。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)与所述1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)接触的所述步骤在碱诸如叔丁醇碱的存在下进行。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中：
8.一种1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐，所述1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐通过根据权利要求1至7中任一项所述的方法制备或是通过所述方法可制备的。
9.一种制备1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐的方法，所述方法包括将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)转化为1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐的步骤：
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述方法包括使1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)与试剂(E)任选地在碱和/或溶剂的存在下接触的步骤：
11.根据权利要求10所述的方法，其中：
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中X为Cl、Br、I、OR1、SR1、N(R1)2、OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3+，其中每个R1独立地选自C1-C20烃基基团，其中每个C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个C1-C20烃基基团可任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中每个C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，或者其中任何两个R1与它们所连接的氮原子或磷原子一起可形成3元至16元杂环基团，其中所述杂环基团可为单环的、双环的或三环的，并且其中所述杂环基团可任选地被一个或多个卤代基团和/或一个或多个基团RX取代，其中每个RX独立地选自-CN、-OH、-NH2、氧代(＝O)、＝NH或C1-C6烃基基团，其中每个C1-C6烃基基团可为直链的或支链的，或者可...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：在溶剂的存在下使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(a)与1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(b)接触以获得1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(c)或其盐：
2.根据权利要求1所述的方法，其中x为cl、br、i、or1、sr1、n(r1)2、op(＝o)(r1)2或op(r1)3+，其中每个r1独立地选自c1-c20烃基基团，其中每个c1-c20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个c1-c20烃基基团可任选地被一个或多个氧代(＝o)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中每个c1-c20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子，或者其中任何两个r1与它们所连接的氮原子或磷原子一起可形成3元至16元杂环基团，其中所述杂环基团可为单环的、双环的或三环的，并且其中所述杂环基团可任选地被一个或多个卤代基团和/或一个或多个基团rx取代，其中每个rx独立地选自-cn、-oh、-nh2、氧代(＝o)、＝nh或c1-c6烃基基团，其中每个c1-c6烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个c1-c6烃基基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中每个c1-c6烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中x为or1，其中r1选自芳基或杂芳基基团，其中所述芳基或杂芳基基团为单环的、双环的或三环的，其中r1可任选地被一个或多个独立地选自卤代、-cn、-oh、-no2、-nh2、-r10、-or10、-nhr10、-n(r10)2或-n(o)(r10)2的取代基取代，其中每个r10独立地选自c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c4环烷基或c3-c4卤代环烷基基团，或直接连接至相同氮原子的任何两个r10可以一起形成c2-c5亚烷基或c2-c5卤代亚烷基基团，并且其中包括任何任选的取代基的r1含有1至20个碳原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中x为oph。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述溶剂为二甲基亚砜。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(a)与所述1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(b)接触的所述步骤在碱诸如叔丁醇碱的存在下进行。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中：
8.一种1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐，所述1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐通过根据权利要求1至7中任一项所述的方法制备或是通过所述方法可制备的。
9.一种制备1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(b)或其盐的方法，所述方法包括将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(d)转化为1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(b)或其盐的步骤：
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述方法包括使1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(d)与试剂(e)任选地在碱和/或溶剂的存在下接触的步骤：
11.根据权利要求10所述的方法，其中：
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中x为cl、br、i、or1、sr1、n(r1)2、op(＝o)(r1)2或op(r1)3+，其中每个r1独立地选自c1-c20烃基基团，其中每个c1-c20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个c1-c20烃基基团可任选地被一个或多个氧代(＝o)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中每个c1-c20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子，或者其中任何两个r1与它们所连接的氮原子或磷原子一起可形成3元至16元杂环基团，其中所述杂环基团可...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·弗雷泽，J·帕尔古纳，M·巴拉塔，J·E·F·辛奎布雷，R·J·G·蒙迪雷，P·托萨蒂，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：
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