用于抑制亲环素的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及可用作亲环素抑制剂的化合物及其药学上可接受的组合物，它们用于治疗与亲环素相关的疾病。

Compounds for inhibiting cyclophilin and their applications

The present invention relates to compounds that can be used as cyclophilin inhibitors and pharmaceutically acceptable combinations thereof for the treatment of cyclophilin-related diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制亲环素的化合物及其用途相关申请本专利申请要求于2016年3月31日提交的的美国专利申请第62/315,890号的优先权，其全部内容纳入作为参考
本专利技术涉及可用作亲环素抑制剂的二氧-六氢异吲哚化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。专利技术背景亲环素或肽基-脯氨酰基异构酶(PPAse)是被广泛表达的酶，其催化脯氨酸残基肽键从反式转变为顺式构象。它们在重要的细胞过程中起关键作用，并且已被提出作为治疗许多疾病的潜在靶标，例如病毒感染、炎症、神经紊乱、心力衰竭和癌症。
技术实现思路
业已发现，本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物是有效的亲环素抑制剂。所述化合物以通式I表示：或其药学上可接受的盐，其中环A、X、R’、R1、R1a、R2、R2a、m、n和p具有此处实施例中所限定和描述的意义。本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与亲环素活性相关的各种疾病、紊乱或病征。这些疾病、紊乱或病征包括本文所描述的那些。某些实施例的详细描述本专利技术化合物的一般定义在某些实施方案中，本专利技术提供亲环素抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。化合物和定义本专利技术的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本专利技术来说，化学元素是根据元素周期表(thePeriodicTableoftheElements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(HandbookofChemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(UniversityScienceBooks)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′sAdvancedOrganicChemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH，M.B.)和马奇(MarcH，J.)，约翰威立父子出版公司(JohnWiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C7烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。本文所用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚烷基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。术语“亚炔基”是指二价炔基。取代的亚炔基链是含有至少一个三键的基团，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。术语“卤素”指F、Cl、Br或I。单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指单环和双环系统，所述系统共具有5至14个环成员，其中系统中至少一个环是芳族，并且其中系统中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互换使用。在本专利技术的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环系统。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclicarray)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族基”可互换使用，任一术语都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.31 US 62/315,8901.通式I所示的化合物，或药学上可接受的盐，式中：环A是任选经取代的C3–10芳基；每个R’独立地是–R、卤素、-卤代烷基、-羟烷基、–OR、C(O)R、CO2R、C(O)N(R)2、-NRC(O)R或–N(R)2；每个R1独立地是–H或任选经取代的C1–6脂族基团；每个R1a独立地是–H或任选经取代的C1–6脂族基团；或者R1和R1a与它们所连接的原子一起形成任选地具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元碳环，所述碳环任选经取代；每个R2独立地是–H或任选经取代的C1–6脂族基团；每个R2a独立地是–H或任选经取代的C1–6脂族基团；X是CH2或O；或者X以及与X连接的键均不存在；每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；m是1或2；n是1或2；以及p是0、1、2、3、4或5。2.如权利要求1所述的化合物，其中环A是环A是苯基。3.如权利要求2所述的化合物，其中环A是苯基，所述苯基与7-9元饱和或部分不饱和的且具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环杂环稠合；所述杂环任选经取代。...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·乔兰德勒布伦，T·L·约翰逊，U·格瑞德勒，江旭亮，S·库尔卡尼，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE