一种用于麻醉的药物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种酞嗪酮‑喹唑啉酮衍生物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。试验结果表明，本发明专利技术化合物对豚鼠皮肤的局部麻醉有效持续时间≥4小时，对大鼠的感觉阻滞时间≥6小时，因此具有优异的麻醉和感觉阻滞效果。故，本发明专利技术化合物特别适合用作麻醉药尤其是局部麻醉药。

A drug for anesthesia and its preparation method and use

The invention relates to a phthalazinone quinazolinone derivative or its stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvents, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs. The experimental results show that the compound has excellent anesthesia and sensory blockade effects, because the effective duration of local anesthesia for guinea pig skin is more than 4 hours and the sensory blockade time for rats is more than 6 hours. Therefore, the compound of the invention is particularly suitable for use as an anesthetic, especially a local anesthetic.

【技术实现步骤摘要】
一种用于麻醉的药物及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药
，具体而言，本专利技术涉及一种用于麻醉的药物，特别是用于局部麻酸的药物，本专利技术还涉及所述药物的制备方法和用途。
技术介绍
麻醉药是医学手术中必不可少的药物，通常分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药深入抑制大脑皮层，使人神志消失，传统使用的全身麻醉药由乙醚和含氟化合物。局部麻醉药是指那些在人体的限定范围内能暂时、完全、可逆地阻断神经传导，即在意识未消失的状况下使人体的某一部分失去感觉，以便于外科手术进行的药物，其作用机制之一是通过与神经膜上的钠离子通道上的某些特定部位结合后，通过钠离子通道的钠离子减少从而改变神经膜电位，导致神经冲动的传导被阻断，最终实现麻醉效果。目前常用的局部麻醉药主要为卡因类，如普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因或罗哌卡因。带电荷的卡因类也被广泛研究，QX-314是利多卡因盐酸盐，待进入细胞膜后可以产生长效的局部麻醉作用。此外，已有较多文献研究和报道了新型局部麻醉药物，如US4302465、WO9512576A、CN101050200A、CN103601650A等。为了满足临床需求，仍然需要提供更多的可快速起效、低毒、长效的麻醉药物，特别是局部麻醉药物。
技术实现思路
为此，本专利技术提供了一类新型麻醉药物，特别是局部麻醉药物。本专利技术的一个目的在于提供一种酞嗪酮-喹唑啉酮衍生物及其可药用盐。本专利技术的另一个目的在于提供一种药物组合物，其含有至少一种所述酞嗪酮-喹唑啉酮衍生物作为主要活性成分。本专利技术的再一个目的在于提供所述酞嗪酮-喹唑啉酮衍生物在制备麻醉药方面的用途。所述麻醉药优选局部麻醉药。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中：R1、R2、R3、R4各自独立为H、D、F、Cl、Br、I、CN、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基或炔基；R5为H、烷基、卤代烷基或者芳基烷基；R6、R7、R8、R9各自独立为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO2、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、-CO2Ra、-NRbRc或者-CONRbRc，其中Ra、Rb、Rc自独立为氢或烷基。在本专利技术的一个实施方案中，所述烷基以及卤代烷基、烷氧基、芳基烷基中的烷基优选为C1-6烷基，进一步优选为C1-4烷基。在本专利技术的一个实施方案中，所述烯基优选为C2-6烯基。在本专利技术的一个实施方案中，所述炔基优选为C2-6炔基。在本专利技术的一个实施方案中，所述环烷基优选为C3-8环烷基。在本专利技术的一个实施方案中，所述芳基以及芳基烷基中的芳基优选为C6-10芳基。另一方面，本专利技术涉及一种包含至少一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药作为活性成分的药物组合物。所述药物组合物还可包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。又一方面，本专利技术涉及式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在制备麻醉药方面的用途。所述麻醉药优选局部麻醉药。有益效果试验结果表明，本专利技术化合物对豚鼠皮肤的局部麻醉有效持续时间≥4小时，对大鼠的感觉阻滞时间≥6小时，因此具有优异的麻醉和感觉阻滞效果。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。定义和一般术语本专利技术所使用的术语“患者”是指人或者其他动物。根据本专利技术的一些实施例，“患者”是指人。本专利技术所使用的术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。本专利技术所使用的术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。本专利技术所使用的术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。本专利技术所使用的术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。本专利技术所使用的术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对映异构体的等摩尔混合物。本专利技术公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。依据起始物料和方法的选择，本专利技术化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。本专利技术所使用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。除非另外指出，本专利技术化合物的所有互变异构体形式都在本专利技术的范围之内。本专利技术所使用的术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在。本专利技术所使用的术语“包含”为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。本专利技术所使用的术语“不饱和”或“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。如本专利技术所描述的，本专利技术的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本专利技术所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。另外，需要说明的是，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中：R1、R2、R3、R4各自独立为H、D、F、Cl、Br、I、CN、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基或炔基；R5为H、烷基、卤代烷基或者芳基烷基；R6、R7、R8、R9各自独立为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO2、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、-CO2Ra、-NRbRc或者-CONRbRc，其中Ra、Rb、Rc自独立为氢或烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述烷基以及卤代烷基、烷氧基、芳基烷基中的烷基为C1-6烷基，优选为C1-4烷基；所述烯基为C2-6烯基；所述炔基为C2-6炔基；所述环烷基为C3-8环烷基；所述芳基以及芳基烷基中的芳基为C6-10芳基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4各自独立为H。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R5为H、甲基、丙基或氯甲基。5.根据权利要求1所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝维强，魏宏珊，陈欣，张雅平，魏维花，
申请(专利权)人：郝维强，
类型：发明
国别省市：山东,37