激酶抑制剂制造技术

提供式(I)的化合物，其中T、A、Q、Z、G、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激酶抑制剂本专利技术特别涉及作为抗炎剂的化合物(例如，通过抑制以下家族的一个或多个成员：p38促分裂原活化蛋白激酶家族(在本文中称为p38MAP激酶抑制剂)，例如其α激酶亚型；Syk激酶；和酪氨酸激酶的Src家族)。本专利技术还涉及所述化合物在疗法中的用途，包括在单一疗法和组合疗法中的用途，尤其是在治疗炎性疾病中的用途，所述炎性疾病包括肺炎性疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))、眼炎性疾病(例如葡萄膜炎或干燥性角结膜炎(干眼疾病，亦称为干眼症(xerophthalmia)))和胃肠道炎性疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)。本说明书中明显在先公布的资料的列表或论述不应必然被认为承认所述资料是现有技术的一部分，或者是公知常识。已鉴定了四种p38MAPK同种型(分别为α、β、γ和δ)，各自显示不同的组织表达模式。发现p38MAPKα和β同种型普遍存在于整个身体中，存在于许多不同的细胞类型，和受许多先前描述的小分子量化合物抑制。由于这些同种型的广泛的组织分布(其导致所述化合物的脱靶效应)所致，早期类型的抑制剂是高度毒性的。一些更近期鉴定的抑制剂显示对p38MAPKα和β同种型改进的选择本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.06 GB 1605844.81.式I的化合物，其中：T表示W表示O、S或NCH3；V表示N或CR1；R1表示C1-3烷氧基、C1–3烷基、C2–3烯基、C2–3炔基，所述后四个基团任选地被一个或多个选自卤素、羟基和C1-2烷氧基的取代基取代，或R1表示H；R2表示–NRA1S(O)2RB1、-S(O)1-2RB2、–P(O)RB3RB4、-C(O)NRA2RA3或–CH2NRA4C(O)RA5；RA1至RA5独立地表示H或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、NRCRD和C1-2烷氧基的取代基取代的C1–3烷基，或RA2和RA3一起表示在C2和C3之间被-O-、–S(O)q–或-N(RE)-中断的C3-6n-亚烷基或C4-5n-亚烷基；RB1至RB4独立地表示C1–3烷基或C3-6环烷基，后两个基团任选地被一个或多个卤素取代基取代；RC和RD独立地表示H或C1-3烷基，后一取代基任选地被羟基或C1–2烷氧基取代，或RC和RD一起组合形成任选地在C2和C3之间被-O-、-S(O)q-或-N(RE)-中断的C4-6亚烷基；RE表示H或甲基；q表示0、1或2；R3表示C2–7烷基、C2–7烯基、C2–7炔基或C3-7环烷基，后四个基团任选地被羟基、C1–2烷氧基或卤素取代，或R3表示吗啉基或三甲基甲硅烷基；A表示CH或N；R4表示C1-3烷氧基、C3-5环烷氧基或C1-3烷基，后三个基团任选地被一个或多个卤素取代基取代，或R4表示乙炔基、氰基、S(O)2CH3、卤素或H；Q表示O、S(O)p、SO2N(R6)或C(O)N(R6)；n表示1、2或3；p表示0、1或2；R5a和R5b独立地表示H、甲基或卤素，或R5a和R5b一起表示C2-6n-亚烷基；当n表示1时，Z表示O、S或NR7，或当n表示2或3时，Z在每次出现时表示O-原子，或者在一次出现时表示S-原子或NR7且在每次其它出现时表示O-原子；R6和R7独立地表示H或甲基；G表示–[(CH2)r-Het1]0-1-C(O)2H或羧酸电子等排体；r表示0，或者当Het1通过环杂原子连接至(CH2)r时，r可选择地表示1；和Het1表示完全芳族的5或6元杂环基团，所述基团含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，或者完全饱和的或部分不饱和的和单环或稠合或桥接双环的4至7元杂环基团，所述基团含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中Het1任选地被一个或多个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、羟基和氧代的取代基取代，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物。2.式Iy的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物。3.权利要求1的化合物，其为式Ix或Ia的化合物，其中R1至R4、R5a、R5b、A、Q和n在权利要求1中定义，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物。4.权利要求1或3的化合物，其为式Ib的化合物，其中R2、A、Q和n在权利要求1中定义，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物。5.权利要求1或3的化合物，其中：R1表示甲氧基或氘化甲氧基；R3表示三甲基甲硅烷基或–C(CH3)2-R，其中R表示乙炔基或甲基；和/或R4表示环丙氧基或甲氧基，后一基团任选地被一个或多个卤素取代基取代。6.权利要求1和3-5中任一项的化合物，其中R2表示-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-S(O)1-2CH3、-S(O)1–2CH2CH3、-P(O)(CH3)2、-N(CH3)S(O)2CH3、-NHS(O)2CH2CH3或–NHS(O)2CH3。7.权利要求1和3-6中任一项的化合物，其中A表示CH。8.权利要求1和3-7中任一项的化合物，其中Q表示C(O)NH、S(O)、S(O)2或O。9.权利要求1和3-8中任一项的化合物，其中：n表示2；R5a和R5b独立地表示H或甲基，或R5a和R5b一起表示-(CH2)2-；和/或G表示-CO2H或-Het1-CO2H，其中-Het1-CO2H部分是选自以下的结构片段：或者G表示选自以下的羧酸电子等排体：四唑基、–C(O)N(H)-S(O)2CH3、–C(O)N(H)-S(O)2N(CH3)2、或者后三个基团的任一个的互变异构体。10.权利要求1和3-9中任一项的化合物，其中：R2表示–NHS(O)2CH3；Q表示C(O)NH或O；和n表示2。11.权利要求1和3-10中任一项的化合物，其是选自以下的化合物：2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)磺酰基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)亚磺酰基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)磺酰基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基亚磺酰基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)磺酰基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；6-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)甲基)哒嗪-3-甲酸；5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-环丙氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；1-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)环丙烷-1-甲酸；4-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)甲基)噻吩-2-甲酸；1-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-(甲氧基-d3)-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基氨甲酰基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基亚磺酰基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)甲基)呋喃-3-甲酸；5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)甲基)四氢呋喃-3-甲酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-(乙基磺酰氨基)-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-((5-氧代-2,5-二氢异噁唑-3-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-甲烷磺酰胺；2-((2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙基)硫基)乙酸；2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：MCT法伊夫，SM托姆，
申请(专利权)人：托皮维特制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB