受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂制造技术

本公开大体上涉及N‑氮杂环庚三烯基‑甲酰胺衍生物和组合物，以及它们作为为发炎、细胞凋亡和坏死性凋亡的关键调节物的受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂相关申请的交叉引用本申请依据35U.S.C.119(e)要求2016年2月5日申请的美国临时申请第62/292,202号、2016年5月24日申请的美国临时申请第62/341,019号、2016年7月18日申请的美国临时申请第62/363,775号、2016年9月8日申请的美国临时申请第62/385,217号和2016年11月3日申请的美国临时申请第62/417,219号的优先权。这些申请的全部内容以引用的方式并入本申请。
本公开大体上涉及激酶抑制剂、使用其的治疗方法和制造。
技术介绍
尽管发炎是一种响应诸如病原体侵袭和组织损害的有害刺激的保护性机制，但慢性发炎是许多人类疾病(诸如神经退化、类风湿性关节炎、自身免疫疾病和炎性疾病，以及癌症)的重要潜在因素。同样，细胞死亡路径的活化(诸如坏死和细胞凋亡，它们可用于消除受感染或受损细胞)也是人类疾病(包括急性和慢性神经退化性疾病)的重要潜在机制。受体相互作用蛋白激酶1为发炎、细胞凋亡和坏死性凋亡的关键调节物。受体相互作用蛋白激酶1在调节由活化B细胞的核因子κ轻链增强子(NF-κB)介导的炎性反应中具有重要作用。最近的研究已显示其激酶活性控制坏死性凋亡(一种坏死性细胞死亡形式)，传统上认为坏死性凋亡是被动的且不受调控的，且特征在于独特形态。另外，受体相互作用蛋白激酶1为促细胞凋亡复合物的一部分，指示其在调节细胞凋亡中的活性。受体相互作用蛋白激酶1经受复杂且错综的调节机制，包括泛素化、去泛素化和磷酸化。这些调节事件共同决定细胞存活并活化发炎反应抑或经由细胞凋亡或坏死性凋亡而死亡。受体相互作用蛋白激酶1信号传导失调会导致过度发炎或细胞死亡，且相反，研究已显示，抑制受体相互作用蛋白激酶1的可为涉及发炎或细胞死亡的疾病的有效疗法。详述本专利技术提供可用作受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂的化合物。本公开还提供组合物(包括药物组合物)、包括所述化合物的药盒和使用(或施用)和制造所述化合物的方法。本公开还提供用于治疗由受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病、病症或病状的方法的化合物或其组合物。此外，本公开提供化合物或其组合物在制造用于治疗由受体相互作用蛋白激酶1介导(或至少部分由其介导)的疾病、病症或病状的药物中的用途。在某些实施方案中，提供式I化合物。在某些实施方案中，提供式IIc化合物。在某些实施方案中，提供式IIe化合物。在某些实施方案中，提供式IIf化合物。在某些实施方案中，提供式V化合物。在某些实施方案中，提供式Va化合物。在某些实施方案中，提供式VI化合物。在某些实施方案中，提供如同表1的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。在某些实施方案中，提供如同表2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。在某些实施方案中，提供如同表3的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。在某些实施方案中，提供如同表4的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。本文提供包含化合物(包括任何本文所述的式的那些)和赋形剂的药物组合物。本文提供用于药物的化合物和组合物。在某些实施方案中，所述化合物和组合物用于治疗受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病或病症。本文提供一种治疗受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，所述疾病或病症为炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、异位性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、SoJIA、系统性红斑狼疮、肖格伦氏综合征(Sjogren’ssyndrome)、系统性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自体免疫性肝炎、自体免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫性ITP、移植排斥反应、实体器官的局部缺血再灌注损伤、败血症、全身性发炎反应综合征、脑血管意外、心肌梗塞、亨廷顿氏病(Huntington’sdisease)、阿兹海默氏病(Alzheimer’sdisease)、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、变应性疾病、哮喘、异位性皮炎、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener’sgranulomatosis)、肺类肉瘤病、贝歇氏病(disease)、介白素-1转化酶相关发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关周期综合征或牙周炎。在某些实施方案中，所述疾病或病症为创伤、局部缺血、中风、心肌梗塞、感染、溶酶体贮积症、高歇氏病(Gaucher’sdisease)、克拉伯病(Krabbedisease)、尼曼-匹克病(Niemann-Pickdisease)、败血症、帕金森氏病、阿兹海默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS/葛雷克氏病)、亨廷顿氏病、HIV相关性痴呆、视网膜退化疾病、青光眼、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎或炎性肠病。在某些实施方案中，所述疾病或病症为阿兹海默氏病、ALS、弗里德希氏共济失调(Friedreich’sataxia)、亨廷顿氏病、路易体病(Lewybodydisease)、帕金森氏病或脊髓性肌萎缩。在某些实施方案中，所述疾病或病症为脑损伤、脊髓损伤、痴呆、中风、阿兹海默氏病、ALS、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、糖尿病性神经病变、多聚谷氨酰胺(polyQ)病、中风、法尔病(Fahrdisease)、门克氏病(Menke’sdisease)、威尔逊氏病(Wilson’sdisease)、大脑缺血或朊病毒病症。1.定义以下描述阐述本专利技术技术的例示性实施方案。然而，应认识到，此描述不欲作为对本公开的范围的限制，而是提供此描述以作为例示性实施方案的描述。如本说明书中所使用，以下字语、词组和符号一般意欲具有如在下文中所阐述的含义，但使用其的上下文另有说明的情况除外。不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指示取代基的连接点。举例来说，-C(O)NH2经由碳原子连接。在化学基团的前端或末端的短划线为出于方便的目的；可将化学基团绘示为具有或不具有一个或多个短划线，而不会失去其普通含义。穿过结构中的线所画的波浪线指示基团的连接点。除非化学或结构上需要，否则化学基团所书写或命名的次序不指示或暗示方向性或立体化学。前缀“Cu-v”表明以下基团具有u至v个碳原子。举例来说，“C1-6烷基”表明所述烷基具有1至6个碳原子。本文中提及“约”某一值或参数包括(且描述)针对所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，提及术语“约X”包括对“X”的描述。此外，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”包括多个提及物。因此，例如提及“所述化合物”包括多种此类化合物且提及“所述测定”包括提及一个或多个测定和本领域本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.05 US 62/292,202;2016.05.24 US 62/341,019;1.一种式I化合物：其中R1为H或任选取代的C1-C6烷基；(a)X1和X2各独立地为氮或碳，且一起形成任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或(b)X1和R1与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环；且X2为-CH2-；Y1为O或NR2，其中R2和R1与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环；Y2为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NH)-、-NR5-或-C(R6)2-；R5为H或任选取代的C1-C6烷基；各R6独立地为H、卤基、任选取代的C1-C6烷基，或两个R6与它们所连接的碳原子一起形成C1-C6烯-1-基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；R3和R4独立地为H、卤基、任选取代的C1-C6烷基，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环，或R3和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；A为任选取代的环烷基、任选取代的杂环基环或任选取代的杂芳基环；L不存在、为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-或-C(R8)2-；R7为H或任选取代的C1-C6烷基；各R8独立地为H、卤基、任选取代的C1-C6烷基，或两个R8与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；且R9为任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；其限制条件为出现下列中的至少一者：(1)R3和R4中的至少一者为卤基或任选取代的C1-C6烷基，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环，或R3和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；(2)L不存在或为-C(R8)2-，且各R8为任选取代的C1-C6烷基或卤基，其限制条件为所述化合物不为5-(二氟(苯基)甲基)-N-(4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧氮杂环庚三烯-3-基)异噁唑-3-甲酰胺或不为5-(二氟(苯基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧氮杂环庚三烯-3-基)异噁唑-3-甲酰胺或两个R8与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；(3)Y1为NR2；(4)X1和X2各独立地为氮或碳，且一起形成5元任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；(5)X1和R1与它们所连接的原子一起形成5元或6元任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环；且X2为-CH2-；(6)Y2为-C(R6)2-；且一个R6为氢、卤基或任选取代的C1-C6烷基，且另一个R6为卤基或任选取代的C1-C6烷基；或两个R6与它们所连接的碳原子一起形成C1-C6烯-1-基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；(7)Y2为-O-；且A被卤基或氰基取代；或A为噻唑基或3元或4元环；其限制条件为所述化合物不为2-(4-溴苯甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧氮杂环庚三烯-3-基)噻唑-4-甲酰胺或2-苯甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧氮杂环庚三烯-3-基)噻唑-4-甲酰胺；(8)Y2为-S-、-S(O)-或-S(O)2-；且A不为1，3-异噁唑或Y2为-S(O)N(H)-；(9)Y2为-NR5-；X1和X2一起形成任选取代的苯基，且A不为异噁唑、吡唑和三唑；X1和X2一起形成任选取代的吡啶基，且A不为三唑；或X1和X2为任选取代的嘧啶基，且A不为吡唑和三唑；或(10)羰基部分和L是在环A上除1，3-以外取代；或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。2.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物；其中Y1为O或NR2；X1和X2各独立地为氮或碳，且是下列两种情况之一：X1和X2一起形成任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基且R1为H或任选地被卤基、羟基或氰基取代的C1-C6烷基，或当Y1为NR2时，则R2和R1与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环，或X1和R1与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环，且X2为-CH2-；Y2为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NH)-、-NR5-或-C(R6)2-；R5为H或任选取代的C1-C6烷基；Y2为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NH)-、-NR5-或-C(R6)2-；R5为H或任选取代的C1-C6烷基；各R6独立地为H、卤基或任选取代的C1-C6烷基，或两个R6与它们所连接的碳原子一起形成C1-C6烯-1-基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；R3和R4独立地为H、卤基或任选取代的C1-C6烷基，或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环，或R3和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；A为任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；L不存在、为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-或-C(R8)2-；R7为H或任选取代的C1-C6烷基；各R8独立地为H、卤基或任选取代的C1-C6烷基，或两个R8与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；且R9为任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；其限制条件为当部分为且芳族环任选地被取代时，则出现下列中的至少一者；(1)L不存在或为-C(R8)2-，且各R8为任选取代的C1-C6烷基或卤基，或两个R8与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；(2)Y2为-C(R6)2-且至少一个R6不为氢；(3)Y2为-O-且A被卤基或氰基取代或A为噻唑基或3元或4元环；(4)Y2为-S-、-S(O)-或-S(O)2-；且A不为异噁唑和苯基或Y2为-S(O)(NH)-；(5)Y2为-NR5-且A不为异噁唑、吡唑和三唑；(6)羰基部分和L是在环A上除1，3-以外取代；或(7)R9为取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基，其中至少一个取代基为氰基；(8)R1为任选地被卤基、羟基或氰基取代的C2-C6烷基；或(9)当X1和X2形成如部分中的任选取代的苯基环时，至少一个取代基在1位或4位处且(a)在1位处不为氟、氯或甲基，和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·A·埃斯特拉达，J·A·冯，B·福克斯，C·P·莱斯利，J·P·莱西卡托斯，A·波兹南，Z·K·斯威尼，J·德比森特菲达尔戈，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US