作为用于治疗神经退化性病症的LRRK2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1H-吡唑制造技术

本公开总体上涉及LRRK2抑制剂或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，以及制造和使用它们的方法。(式(I))

Pyrimidine-2-amino-1H-pyrazole as an inhibitor of LRRK2 for the treatment of neurodegenerative diseases

The present disclosure generally relates to LRRK2 inhibitors or pharmaceutically acceptable salts, deuterated analogues, prodrugs, tautomers, stereoisomers or mixtures of stereoisomers, and methods for manufacturing and using them. (form) (I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于治疗神经退化性病症的LRRK2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1H-吡唑相关申请的交叉参考本申请根据35U.S.C.§119(e)要求保护2016年6月16日提交的美国临时申请号62/350,876、2016年11月3提交的62/417,151、2017年3月24日提交的62/476,581和2017年5月24日提交的62/510,711的权益，并且其均以引用的方式并入。
本公开总体上涉及新颖杂芳基取代的嘧啶和其作为治疗剂(例如作为LRRK2抑制剂)的用途。
技术介绍
诸如帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、阿兹海默氏症(Alzheimer'sdisease)、路易体性痴呆(Lewybodydementia)和亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)的神经退化性疾病影响数百万人。帕金森氏病是一种慢性进行性运动系统病症，其特征在于大脑的黑质区域中的多巴胺激导性神经元选择性变性和细胞死亡。这使得患者引导和控制其运动的能力减弱。尽管通常认为所述疾病的病因是偶发性并未知的，但在最近15年中对其理解已取得重大进展。所述疾病的遗传学依据本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.16 US 62/350,876;2016.11.03 US 62/417,151;1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：R1为任选地取代的环烷基，或当R5为-CR5aR6R7时，其中R5a为任选地取代的三唑-2-基，R1为任选地取代的环烷基或任选地被卤基取代的C1-6烷基；R2为卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；R3为任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基或-N(R11)(R12)；R4为氢或卤基；R5为氢、卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；各R10独立地为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；以及R11和R12各自独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的环烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：R1为任选地取代的环烷基或任选地被卤基取代的C1-6烷基；R6和R7各自独立地为氢或任选地被卤基取代的C1-6烷基；以及R8和R9各自独立地为氢、氰基、卤基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烷氧基或任选地取代的杂芳基。3.如权利要求2所述的化合物，其中R6和R7为甲基。4.如权利要求2所述的化合物，其中R8和R9中的至少一者为氢。5.如权利要求4所述的化合物，其中R8和R9两者均为氢。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的环丙基或任选地取代的环丁基。7.如权利要求6所述的化合物，其中R1为被一或多个卤基、羟基、氰基或杂芳基独立取代的环烷基。8.如权利要求7所述的化合物，其中R1为环丙基、环丁基、羟基环丁-3-基、氰基环丁-3-基、三唑-2基-环丁-3-基、三唑-1-基-环丁-3-基或氟环丁-3-基。9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1为CD3、乙基或丙-2-基。10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为卤基、氰基、任选地被卤基取代的C1-6烷基。11.如权利要求10所述的化合物，其中R2为溴基。12.如权利要求10所述的化合物，其中R2为-CF3。13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基或-N(R11)(R12)。14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为环丙基、甲氧基、1,1-二氟乙-2-基氨基、环丙氨基、-NH(CH3)或-NH(CH2CH3)。15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为氢。16.如权利要求1所述的化合物，其中R5为氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)。17.如权利要求16所述的化合物，其中R5为氰基、-C(O)R10、-C(O)N(R11)(R12)、C1-6烷磺酰基、酰基、任选地被C1-6烷基取代的杂芳基、任选地被一个至三个氧代基或C1-6烷基取代的环烷基、任选地被一个至三个卤基取代的杂环基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·A·埃斯特拉达，J·A·冯，J·P·莱西卡托斯，Z·K·斯威尼，J·德比森特菲达尔戈，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US