类固醇受体共激活因子的小分子调节剂及其使用方法技术

提供了类固醇受体共激活因子(SRC)家族蛋白的小分子调节剂，以及其用于治疗或预防SRC相关疾病的方法。所述SRC相关疾病可包括癌症、代谢病症、人免疫缺陷病毒、神经退行性病症和/或炎性疾病。还提供了用于调控细胞中的SRC家族蛋白的方法。

Small Molecular Regulators of Steroid Receptor Co-Activating Factor and Their Application

Small molecule regulators of steroid receptor co-activator (SRC) family proteins are provided, as well as methods for the treatment or prevention of SRC-related diseases. The SRC-related diseases may include cancer, metabolic disorders, human immunodeficiency virus, neurodegenerative diseases and/or inflammatory diseases. Methods for regulating SRC family proteins in cells are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】类固醇受体共激活因子的小分子调节剂及其使用方法优先权申请的交叉引用本申请要求2016年4月8日提交的美国临时申请No.62/320,121和2017年1月3日提交的美国临时申请62/441,658的优先权，其全部内容通过引用并入本文。关于联邦资助研究的声明本专利技术是在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的拨款号R01GM115622、HD076596、DK059820和R01CA112403以及美国国防部(DepartmentofDefense)授予的拨款号DODBC120894的政府支持下完成的。政府对本专利技术具有一定的权利。
技术介绍
共激活因子是非DNA结合蛋白，其介导核受体(NR)和许多其他转录因子的转录活性。已经鉴定了超过400种共激活因子，并与各种各样的人类疾病相关，包括神经和代谢病症、炎性疾病和癌症。类固醇受体共激活因子包含三个家族成员，包括SRC-1、SRC-2和SRC-3，它们协同作用以调控许多细胞信号传导途径。以雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌为例，癌细胞可采用多种机制来克服选择性雌激素受体调节剂(SERM)以沉默核受体(NR)活性。虽然乳腺癌细胞可以对内分泌疗法产生抗性，但这些癌细胞必须募集共激活因子才能存活。共激活因子也与其他转录因子合作；因此，可直接靶向过表达的共激活因子并降低其活性或稳定性的小分子抑制剂(SMI)是药物开发的靶标。此外，共激活因子的刺激可对某些病理病状(包括癌症)有益，并且还可有益于治疗代谢病症。
技术实现思路
本文描述的是类固醇受体共激活因子(SRC)调节剂，其在本文中也称为SRC调节剂。本文还描述了它们用于治疗和/或预防SRC相关疾病的方法，所述疾病如癌症、代谢病症(例如，肥胖症)、人免疫缺陷病毒、神经退行性病症和炎性疾病。所述方法包括向受试者施用如本文所述的化合物。如本文所述的一类类固醇受体共激活因子调节剂包括下式的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；R1、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基；并且R2和R3各自独立地选自氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基。在这些化合物中，当X是吡啶或嘧啶时，(1)所述吡啶或所述嘧啶被取代，(2)R4、R5、R6和R7中的至少一个不是氢，或(3)R1不是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的环烷基。任选地，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中Y1是CRR、NR、O或S；并且Y2是CR或N，其中每个R是氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基。在一些实例中，每个R是氢或取代的或未取代的烷基。任选地，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中Y1和Y2各自独立地选自CR和N，其中R是氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基；并且R10和R12各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基。在这些化合物中，R4、R5、R6、R7、R10、R12以及R中的至少一个不是氢。在一些实例中，R、R10和R12各自独立地选自氢和卤素。任选地，所述SRC调节剂是选自由以下组成的组的化合物：以及任选地，所述SRC调节剂是如本文所述的化合物的互变异构体。所述互变异构体可具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；R1、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基；并且R2和R3各自独立地选自氢、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基，其中当X是吡啶或嘧啶时，(1)所述吡啶或所述嘧啶被取代，(2)R4、R5、R6和R7中的至少一个不是氢，或(3)R1不是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的环烷基。如本文所述的一类类固醇受体共激活因子调节剂包括下式的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；R1、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基；并且R2是氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基。如本文所述的一类类固醇受体共激活因子调节剂包括下式的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；R1、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基；并且R2是氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基。任选地，R2是氢或甲基。如本文所述的一类类固醇受体共激活因子调节剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有下式：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.08 US 62/320121;2017.01.03 US 62/4416581.一种化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；R1、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基；并且R2和R3各自独立地选自氢、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基，其中当X是吡啶或嘧啶时，(1)所述吡啶或所述嘧啶被取代，(2)R4、R5、R6和R7中的至少一个不是氢，或(3)R1不是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的环烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中：Y1是CRR、NR、O或S；并且Y2是CR或N，其中每个R是氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基。3.如权利要求2所述的化合物，其中每个R是氢或取代的或未取代的烷基。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中：Y1和Y2各自独立地选自CR和N，其中R是氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基；并且R10和R12各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基，其中R4、R5、R6、R7、R10、R12以及R中的至少一个不是氢。5.如权利要求4所述的化合物，R、R10和R12各自独立地选自氢和卤素。6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：7.一种如权利要求1所述的化合物的互变异构体。8.如权利要求7所述的互变异构体，其中所述互变异构体具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；R1、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基；并且R2和R3各自独立地选自氢、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基，其中当X是吡啶或嘧啶时，(1)所述吡啶或所述嘧啶被取代，(2)R4、R5、R6和R7中的至少一个不是氢，或(3)R1不是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的环烷基。9.一种化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；R1、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基；并且R2是氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基。10.一种化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；R1、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基；并且R2是氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基。11.一种化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；并且R1、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基。12.一种化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；R1、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基；并且R2、R3和R4各自独立地选自氢、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基。13.一种化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；R1、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基；并且R3和R4各自独立地选自氢、氰基、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基。14.一种化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；R1、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂烯基、取代的或未取代的杂炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基；并且R2和R3各自独立地选自氢、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基。15.一种化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的杂环炔基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基；R1、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基...

【专利技术属性】
技术研发人员：BW奥马利，DM罗纳德，J王，J徐，J陈，
申请(专利权)人：贝勒医学院，
类型：发明
国别省市：美国,US