新四氢苯并吲哚酮衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术公开了由以下通式（Ⅰ）代表的化合物或其可药用盐，以及制备该化合物的方法。该化合物具有孕酮受体结合抑制活性，并因而可以用作与孕酮有关疾病的治疗剂和预防剂。具体来说，它们用作乳腺癌和卵巢癌的制癌剂，子宫肌瘤、子宫内膜异位、脑膜瘤和骨髓瘤的治疗剂，堕胎药，口服避孕药，以及骨质疏松和更年期失调的治疗剂和预防剂。其中Ｒ↑［１］代表烷基或芳烷基，Ｒ↑［２］代表氢原子、烷羰基、环烷羰基、芳酰基、杂芳酰基、饱和杂环酰基、烷基、链烯基、芳烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳香环氨基甲酰基、芳烷基氨基甲酰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基甲酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳环硫代羰基、饱和杂环硫代羰基、或烷基硫代氨基甲酰基。以及Ｒ↑［３］代表氢原子、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或芳硫基。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及作为孕酮受体结合抑制剂的化合物和含有该化合物的药物组合物。
技术介绍
近些年来，即使在日本也是如此，乳腺癌的患者数量不断增加，且由此可以预见在21世纪女性恶性肿瘤病中乳腺癌患者的数量将是最大的。起初，用卵巢切除术作为乳腺癌的内分泌疗法；而后，据报导用肾上腺切除术和垂体切除术作为乳腺癌的治疗术；并从那时起外科内分泌疗法成为主要使用的乳腺癌治疗法且取得了进步。在外科内分泌疗法中，切除与雌激素分泌有关的器官以使雌激素依赖性的乳腺癌症状消退；但是，这不仅导致雌激素减少，而且导致赖以维持生命的激素(包括甾类激素在内)的减少，从而造成许多对生命质量产生影响的问题。凭借其高的抗乳腺癌效力和较之常规雄激素和雌激素低得多的副作用，在19世纪70年代后期出现的以枸橼酸三苯氧胺为代表的非甾类抗雌激素剂已广泛应用于临床研究，并取代了用作乳腺癌主要治疗法的外科内分泌疗法。最近，对于具有新作用机理的试剂的开发研制，例如醋酸甲羟孕酮(MPA)(“乳癌的临床”，第1卷，第201-213页(1986))、芳香酶(aromatase)抑制剂、黄体化激素释放激素(LH-RH)激动剂(“癌和化学疗法”，16，第2729页(1994))等，致使对乳腺癌的内分泌疗法变得多样化。加之，近些年来，采用基于孕酮受体的抗孕酮剂治疗乳腺癌的试验特别活跃；例如，正处于研制之中的米非司酮(RU38486)(CancerRes.，49，2851-2856)和Onapristone(ZK98299)(J.SteroidBiochem.Molecu.Biol.，41，339-348，1992)等。人们希望上述作为孕酮受体结合抑制剂的新型试剂不仅可用于治疗乳腺癌，而且可以治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤、脑膜瘤等。此外，据报道可归因于弱雌激素激动剂作用的副作用，该作用是由长期施用枸橼酸三苯氧胺发展成的，如子宫内膜瘤、血栓形成、肝细胞瘤等，以及癌症对枸橼酸三苯氧胺的耐受力已成为困扰人们的新问题。由于抗孕酮剂在作用机理上与枸橼酸三苯氧胺是不同的，因此，人们希望它能够成为避免上述问题的新治疗剂。尽管如此，但是，所有以上试剂都具有甾类骨架，并由此而已被指出具有甾类所特有的副作用；因此，为解决上述问题，在现有技术中需要的是具有孕酮受体结合抑制活性而不带有甾类骨架的试剂。以前，本专利技术的部分专利技术人曾成功地从属于青霉属菌株的培养混合物中分离出PF1092，尽管该物质为非甾类骨架，却具有对孕酮与孕酮受体结合的抑制活性(日本专利特开第253467/1996、以及EP722940A，以上内容引入本专利技术以为参考)。PF1092是在分子中具有烯醇内酯环结构的Ligularenolide(八氢三甲基萘并呋喃烯交酯)型倍半萜，许多分别从内酯环结构或呋喃环结构衍生的在分子中含有氧原子的倍半萜是现有技术中已知的。就本专利技术专利技术人所知，含有除氧原子外的其它杂原子的独立的天然和非天然Ligularenolide型骨架在现有技术中是未知的。本专利技术人合成了具有Ligularenolide型骨架的PF1092类似化合物并已经证实其活性。结果发现这些化合物具有高选择性孕酮受体结合抑制活性并且较之具有Ligularenolide型骨架的化合物具有更好的稳定性。本专利技术就是基于上述新发现完成的。本专利技术的一个目的在于提供具有Ligularenolide型骨架且具有高选择性孕酮受体结合抑制活性的新化合物。本专利技术的另一目的在于提供与孕酮有关疾病的治疗剂和预防剂。本专利技术的再一目的在于提供优选用于合成上述新化合物的中间体。因此，本专利技术的新化合物是以下通式(I)表示的化合物或其可药用盐 其中R1代表氢原子，任选取代的C1-C10烷基，任选取代的C2-C10链烯基，任选取代的C2-C10炔基，任选取代的C3-C10环烷基，或任选取代的C7-C15芳烷基；R2代表氢原子，任选取代的C1-C10烷基羰基，任选取代的C2-C10链烯基羰基，任选取代的C2-C10炔基羰基，任选取代的C3-C15环烷基羰基，任选取代的C7-C15芳烷基羰基，任选取代的C7-C15芳酰基，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C2-C15芳香杂环酰基， 具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C3-C15饱和杂环酰基，任选取代的C1-C10烷基，任选取代的C2-C10链烯基，任选取代的C2-C10炔基，任选取代的C3-C10环烷基，任选取代的C7-C15芳烷基，氨基甲酰基，任选取代的N-C1-C10烷基氨基甲酰基，任选取代的N-C6-C15芳香环氨基甲酰基，任选取代的N-C7-C15芳烷基氨基甲酰基，任选取代的N，N-二C1-C10烷基氨基羰基，任选取代的N-C3-C10环烷基氨基甲酰基，任选取代的C1-C10烷氧羰基，任选取代的C6-C15芳氧羰基，任选取代的C7-C15芳烷氧羰基，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C1-C15芳香杂环硫代羰基，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C2-C15饱和杂环硫代羰基，任选取代的N-C1-C10烷基硫代氨基甲酰基；以及R3代表氢原子，羟基，任选取代的C1-C10烷氧基，任选取代的C2-C10链烯氧基，任选取代的C2-C10炔氧基，任选取代的C3-C10环烷氧基，任选取代的C7-C15芳烷氧基； 任选取代的C1-C10烷基羰氧基，任选取代的C2-C10链烯基羰氧基，任选取代的C2-C10炔基羰氧基，任选取代的C3-C10环烷基羰氧基，任选取代的C7-C15芳酰氧基，任选取代的C7-C15芳烷基羰氧基，任选取代的C1-C10烷硫基，任选取代的C2-C10链烯硫基，任选取代的C2-C10炔硫基，任选取代的C3-C10环烷硫基，任选取代的C6-C15芳硫基；或任选取代的C7-C15芳烷硫基。另一方面，本专利技术提供用作与孕酮有关疾病的治疗剂或预防剂、用作堕胎药或用作避孕剂的药物组合物，其特征在于含有上述化合物作为活性成分。再一方面，本专利技术提供在式(I)所示化合物的合成中作为中间体使用，并由下式(II)表示的化合物或其可药用盐 其中R1代表氢原子，任选取代的C1-C10烷基， 任选取代的C2-C10链烯基，任选取代的C2-C10炔基，任选取代的C3-C10环烷基，或任选取代的C7-C15芳烷基。[附图简要说明]本专利技术附图是展示本专利技术化合物化学稳定性试验结果的线图，其中化合物(a)是实施例24制备的化合物，而化合物(b)是将化合物(a)中的氮原子用氧原子取代得到的化合物3β-羟基-2α-甲氧基-1(10)，7(11)，8-雅槛蓝树三烯(eremophilatrien)-12，8-交酯。在该试验中，将氢氧化钠水溶液分别加入上述化合物的甲醇溶液中，并经时测出剩下的未分解化合物的量。[专利技术详细说明]定义此处作为基团或部分基团使用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”各自是指直链或支链的烷基、链烯基和炔基。此处所用术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子。此处所用术语“芳烷基”是指苄基、苯乙基、甲基苄基、萘基甲基等。此处所用术语“酰基”是指烷基羰基、链烯基羰基、炔基羰基、芳烷基羰基、环烷基羰基、芳酰基、芳香杂环酰基或饱和杂环酰基。此处所用术语“芳基”优选是指苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
由以下通式（Ⅰ）表示的化合物或其可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表氢原子，任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，任选取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基，任选取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基，任选 取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，或任选取代的Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１５］芳烷基；Ｒ↑［２］代表氢原子，任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基羰基，任选取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基羰基，任选取代的Ｃ↓［２］－ Ｃ↓［１０］炔基羰基，任选取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１５］环烷基羰基，任选取代的Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１５］芳烷基羰基，任选取代的Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１５］芳酰基，具有至少１个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５ ］芳香杂环酰基，具有至少１个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１５］饱和杂环酰基，任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，任选取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基，任选取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基， 任选取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，任选取代的Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１５］芳烷基，氨基甲酰基，任选取代的Ｎ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基氨基甲酰基，任选取代的Ｎ－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１５］芳香环氨基甲酰基，任选取代的Ｎ －Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１５］芳烷基氨基甲酰基，任选取代的Ｎ，Ｎ－二Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基氨基羰基，任选取代的Ｎ－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基氨基甲酰基，任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧羰基，任选取代的Ｃ↓［６］－ Ｃ↓［１５］芳氧羰基，任选取代的Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１５］芳烷氧羰基，具有至少１个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］芳香杂环硫代羰基，具有至少１个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］饱 和杂环硫代羰基，或任选取代的Ｎ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基硫代氨基甲酰基；以及Ｒ↑［３］代表氢原子，羟基，任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基，任选取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯氧基，任选取代的Ｃ↓［２ ］－Ｃ↓［１０］炔氧基，任选取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷氧基，任选取代的Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１５］芳烷氧基，任选取代的Ｃ↓...

【技术特征摘要】
JP 1997-11-11 308891/97;JP 1996-12-18 338280/961.由以下通式(I)表示的化合物或其可药用盐其中R1代表氢原子，任选取代的C1-C10烷基，任选取代的C2-C10链烯基，任选取代的C2-C10炔基，任选取代的C3-C10环烷基，或任选取代的C7-C15芳烷基；R2代表氢原子，任选取代的C1-C10烷基羰基，任选取代的C2-C10链烯基羰基，任选取代的C2-C10炔基羰基，任选取代的C3-C15环烷基羰基，任选取代的C7-C15芳烷基羰基，任选取代的C7-C15芳酰基，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C2-C15芳香杂环酰基，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C3-C15饱和杂环酰基，任选取代的C1-C10烷基，任选取代的C2-C10链烯基，任选取代的C2-C10炔基，任选取代的C3-C10环烷基，任选取代的C7-C15芳烷基，氨基甲酰基，任选取代的N-C1-C10烷基氨基甲酰基，任选取代的N-C6-C15芳香环氨基甲酰基，任选取代的N-C7-C15芳烷基氨基甲酰基，任选取代的N，N-二C1-C10烷基氨基羰基，任选取代的N-C3-C10环烷基氨基甲酰基，任选取代的C1-C10烷氧羰基，任选取代的C6-C15芳氧羰基，任选取代的C7-C15芳烷氧羰基，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C1-C15芳香杂环硫代羰基，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C2-C15饱和杂环硫代羰基，或任选取代的N-C1-C10烷基硫代氨基甲酰基；以及R3代表氢原子，羟基，任选取代的C1-C10烷氧基，任选取代的C2-C10链烯氧基，任选取代的C2-C10炔氧基，任选取代的C3-C10环烷氧基，任选取代的C7-C15芳烷氧基，任选取代的C1-C10烷基羰氧基，任选取代的C2-C10链烯基羰氧基，任选取代的C2-C10炔基羰氧基，任选取代的C3-C10环烷基羰氧基，任选取代的C7-C15芳酰氧基，任选取代的C7-C15芳烷基羰氧基，任选取代的C1-C10烷硫基，任选取代的C2-C10链烯硫基，任选取代的C2-C10炔硫基，任选取代的C3-C10环烷硫基，任选取代的C6-C15芳硫基；或任选取代的C7-C15芳烷硫基。2.根据权利要求1所述化合物或其可药用盐，其中R1代表任选取代的C1-C10烷基，或任选取代的C7-C15芳烷基；R2代表氢原子，任选取代的C1-C10烷基羰基，任选取代的C3-C10环烷基羰基，任选取代的C7-C15芳酰基，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C2-C15芳香杂环酰基，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C3-C15饱和杂环酰基，任选取代的C1-C10烷基，任选取代的C2-C10链烯基，任选取代的C7-C15芳烷基，氨基甲酰基，任选取代的N-C1-C10烷基氨基甲酰基，任选取代的N-C6-C15芳香环-氨基甲酰基，任选取代的N-C7-C15芳烷基氨基甲酰基，任选取代的N，N-二C1-C10烷基氨基羰基，任选取代的N-C3-C10环烷基氨基甲酰基，任选取代的C1-C10烷氧羰基，任选取代的C6-C15芳氧羰基，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C1-C15芳香杂环硫代羰基，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C2-C15饱和杂环硫代羰基，或任选取代的N-C1-C10烷基硫代氨基甲酰基；以及R3代表氢原子，羟基，任选取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：栗原健一，新荣丽英，仓田靖，田端祐二，田边洁，小此木恒夫，
申请(专利权)人：明治制果株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]