可用作PDE10抑制剂的不饱和氮杂环化合物制造技术

如本说明书所定义的式(I)：(I)的不饱和氮杂环化合物、含有它们的组合物、以及用于制备此类化合物的工艺。本文还提供了治疗可通过抑制PDE10治疗的病症或疾病(诸如肥胖症、亨廷顿病、非胰岛素依赖性糖尿病、精神分裂症、双相型障碍、强迫症等)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供作为PDElO抑制剂的某些不饱和氮杂环化合物、含有此类化合物的药物组合物、以及用 于制备此类化合物的方法。本文还提供的是治疗通过抑制roEio能治疗的病症或疾病，诸如肥胖症、亨廷顿病、非胰岛素依赖性糖尿病、精神分裂症、双相型障碍、强迫症等的方法。背景神经递质和激素，以及其它类型的细胞外信号(诸如光和气味)通过改变细胞内的环单磷酸核苷酸(cAMP和cGMP)的量来产生胞内信号。这些胞内信使改变很多胞内蛋白质的功能。环AMP调节cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)的活性。PKA磷酸化并调节很多类型的蛋白质(包括离子通道、酶和转录因子)的功能。cGMP信号传导的下游介质还包括激酶和离子通道。除通过激酶介导的作用之外，cAMP和cGMP直接结合一些细胞蛋白质并直接调节其活性。环核苷酸由腺苷酰环化酶和鸟苷酰环化酶的作用产生，其将ATP转化为cAMP并将GTP转化为cGMP。胞外信号往往通过G蛋白偶联的受体的作用来调节环化酶的活性。可选地，可通过调节降解环核苷酸的酶的活性来改变cAMP和cGMP的量。通过在刺激诱导的增加后环核苷酸的快速降解来维持细胞体内稳态。降解环核苷酸的酶被称为3’，5’ -环核苷酸特异性磷酸二酯酶O3DE)。基于其不同的氨基酸序列、催化和调节特征、以及对小分子抑制剂的敏感性，已经识别出11个PDE基因家族(H)El-PDEll)。这些家族由21个基因编码；并且从这些基因中的很多基因转录另外的多个剪接变体。每一个基因家族的表达模式是不同的。PDE在其对cAMP和cGMP的亲和性方面不同。不同I3DE的活性由不同信号调节。例如，PDEl受Ca2+/钙调蛋白刺激。TOE2活性受cGMP刺激。TOE3受cGMP抑制。TOE4是cAMP特异性的并且受咯利普兰特异性抑制。TOE5是cGMP-特异性的。TOE6在视网膜中被表达。通过利用生物信息学和其它PDE基因族的序列信息来识别PDE10序列(Fujishige等人，J.Biol.Chem.274:18438-18445，1999 ；Loughney 等人，Gene 234:109-117,1999 ；Soderling 等人,Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 96:7071-7076,1999)。基于其氨基酸序列、功能性质和组织分布区别出PDElO基因家族。人I3DElO基因较大，超过200kb，编码每种剪接变体有多达24个外显子。氨基酸序列的特征在于两个GAF结构域(与cGMP结合)、催化区和作为选择的剪接N和C末端。由于有至少三个作为选择的外显子编码N末端和两个外显子编码C末端，所以可能有多个剪接变体。PDE10A1是779个氨基酸的蛋白质，其水解cAMP和cGMP。cAMP和cGMP的Km值分别为0.05和3.0微摩尔。除人类变体外，还已经从大鼠和小鼠组织以及序列库中分离出若干具有高同源性的变体。最初在人睾丸和脑中检测到TOE10RNA转录。随后的免疫组织化学分析显示出PDElO在基底神经节中的表达水平最高。具体地，嗅结节中的纹状体神经元、尾状核和伏核中富含roEio。虽然roEio复合体的免疫沉淀在海马和皮质组织中是可能的，但蛋白质印迹没有显示出PDEio在其它脑组织中的表达。这表明PDElO在这些其它组织中的表达水平比在纹状体神经元中的表达水平低100倍。在海马体中的表达仅限于细胞体，而I3DElO在纹状体神经元的末端、树突和轴突中被表达。PDElO的组织分布表明，PDElO抑制剂可用于提高cAMP和/或cGMP在表达I3DElO酶的细胞内的水平，例如在包含基底神经节的神经元中的水平，从而可适用于治疗多种涉及基底神经节的神经精神病状，诸如肥胖症、非胰岛素依赖性糖尿病、精神分裂症、双相型障碍、强迫症等。非侵入性核显像技术可用于获得关于多种活受试者(包括实验动物、正常人和患者)的生理学和生物化学的基本和诊断信息。这些技术依赖于先进显像仪器的使用，该先进显像仪器能够检测从向此类活受试者施用的放射性示踪剂发出的辐射。可以重构所得信息以提供平面和断层摄影图像，该图像揭示放射性示踪剂的分布与时间的函数关系。适当设计的放射性示踪剂的使用可产生图像，该图像含有关于结构、功能的信息，以及(最重要的是)关于受试者的生理学和生物化学的信息。很多这些信息不能通过其它方式获得。这些研究中所用的放射性示踪剂被设计具有限定的体内行为，其允许测定关于受试者的生理学或生物化学或者各种疾病或药物对受试者的生理学或生物化学的作用的特定信息。目前，放射性示踪剂可用于获 得关于诸如心脏功能、心肌血流量、肺灌注、肝功能、脑血流量、区域性脑葡萄糖和氧代谢的事项的有用信息。本专利技术的化合物可用正电子或Y发射放射性核素标记。对于显像，最常使用的正电子发射(PET)放射性核素是 nC、18F、150、13N、76BrJ7Br^123I 或 1251，其中 nC、18F、123I 或 125I是优选的，所有这些是由加速器产生。二十年来，核医学研究的最活跃领域之一已是对受体显像放射性示踪剂的研发。这些示踪剂以高亲和性和特异性结合选择性受体和神经受体。例如，Johnson and Johnson已经合成18F-JNJ41510417并使用PET将其作为用于I3DElOA体内脑显像的选择性和高亲和性放射性配体进行评价(The Journal Of Nuclear Medicine ；Vol.51 ；N0.10 ；2010 年 10 月)。专利技术概述本专利技术包括可用于治疗疾病的新的一类不饱和氮杂环化合物，所述疾病诸如PDE10-介导的疾病或其它病状，诸如精神分裂症、亨廷顿病、双相型障碍、或强迫症。因此，本专利技术还包括含有化合物的药物组合物；使用本专利技术的化合物和组合物治疗I3DElO-介导的疾病或其它病状，诸如精神分裂症、亨廷顿病、双相型障碍、或强迫症的方法；以及用于制备本专利技术的化合物的中间体和工艺。本专利技术的另一方面包括新的一类用选自nC、18F、150、13N、76Br、77Br、123I或125I的正电子发射放射性核素放射性标记的不饱和氮杂环化合物、包含该放射性标记的化合物的放射性药物组合物、用于对哺乳动物(包括人)中的I3DEio受体或哺乳动物中的含有I3DElO受体的组织(包括人脑)诊断显像的方法(其包括向需要此类诊断显像的哺乳动物施用有效量的放射性标记的化合物)、以及用于检测或定量哺乳动物组织(包括人组织)中的PDE10受体的方法(其包括将需要这种检测或定量的此类哺乳动物组织与有效量的放射性标记的化合物相接触)。本专利技术的化合物由以下一般结构:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.13 US 61/334,5251.式I的化合物:2.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述基团3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中P和q中的每一个独立地是I或2 ;其中含有P和q的所述环含有O或I个双键。4.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是不饱和10-元双环-杂环；其中每个R5环被O、I或2个R8基团取代。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述基团6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是-NRaRe、-ORc 或-Cch4 烷基-L1。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1是 (a)碳连接的饱和或部分饱和3_、4_、5_、6-或7-元单环，其中每个所述环含有O、I或2个N原子和O或I个O原子； (b)碳连接的饱和或部分饱和5-至6-元单环，其中每个所述环含有O、I或2个N原子和O或I个O原子； 且其中每个所述L1被0、1或2个如下的R9基团取代$工1、81'、(:1_6烷基、-01^、0队-(:(=O)Rb、C( = O)0R\ -C( = O)NRaR\ _SRa、-S( = 0)Rb、-S( = 0)2R\ _NRaRa、-N(Ra)C( = 0)Rb、-N (Ra) C ( = 0) 0 R\-C1^6 烷基 ORa、-C1^6 烷基 N (Ra) C ( = 0) R\-C1^6 烷基 OC ( = 0) Rb、-C1^6烷基 C ( = 0) NRaRa、-CV6 烷基 C ( = 0) 0Ra、氧代或 Re。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是:C1；Br ；-C = C-CH3 ；-NH-CH (CH3) 2 ；-NHCH2CH20CH3 ；-NHCH2CH2OH ；9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R2和R3独立地是H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1^4烷基、C1^烷基或C1^卤代烷基。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H、F或Cy烷基。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中1^是1F、OH...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR艾伦，JJ陈，MJ弗罗恩，EH哈林顿，Q刘，AJ皮克雷尔，S拉姆菲尔特，RM扎萨，W钟，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：
国别省市：