作为FGFR酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-A]吡啶化合物制造技术

本文提供了通式I的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A、环B、环C、R1、R2、L、Y和W具有说明书中给出的含义，其为FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的抑制剂，并且可用于治疗和预防能用FGFR抑制剂治疗的疾病，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4介导的疾病或障碍。疾病或障碍。疾病或障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为FGFR酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1，5
‑
A]吡啶化合物
[0001]背景
[0002]本公开涉及表现出对成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶(FGFR)，特别是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的抑制的新化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗法中的用途。更具体地说，本专利技术涉及可用于治疗或预防可用FGFR抑制剂治疗的疾病、包括由FGFR酪氨酸激酶介导的疾病的取代吡唑并[1，5
‑
a]吡啶化合物。
[0003]成纤维细胞生长因子(FGFs)及其受体(FGFRs)调节广泛的生理细胞过程，例如胚胎发育、分化、增殖、存活、迁移和血管生成。
[0004]FGF家族包含18种分泌配体(FGFs)，其易于通过硫酸肝素蛋白聚糖(HPSGs)螯合到细胞外基质。对于信号传播，FGF通过蛋白酶或特异性FGF结合蛋白从细胞外基质释放，其中释放的FGF随后结合到由FGF、FGFR和HPSG组成的三元复合物中的细胞表面FGF受体(FGFR)(Beenken，A.，Nat.Rev.Drug Discov.2009；8：235
‑
253)。
[0005]有五种FGFR，其中四种(FGFR 1
‑
4)是高度保守的单通跨膜酪氨酸激酶受体(Eswarakumar，V.P.，Cytokine Growth Factor Rev.，2005；16：139
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149)。FGF与FGFR的结合导致酪氨酸激酶结构域的受体二聚化和转磷酸化(Dieci，M.V.等人，Cancer Discov.2013；3：264
‑
279；Korc，N.和Friesel，R.E.，Curr.Cancer Drug Targets 2009；5：639
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651)。下游信号传导的激活通过胞内受体底物FGFR底物2(FRS2)和磷脂酶Cγ(PLC
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γ)发生，导致RAS/促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇3
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激酶(PI3K)/AKT信号传导途径的随后上调。其它途径可以被激活，包括STAT依赖性信号传导(Turner，N.，Grose，R.，Nat.Ref.Cancer 2010；10：116
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129；Brooks，N.S.等人，Clin Cancer Res.2012；18：1855
‑
1862；Dienstmann，R.等人，Ann.Oncol.2014；25：552
‑
563)。
[0006]FGFR信号传导组分在人类癌症中经常改变，并且一些临床前模型已经提供了关于癌发生中异常FGFR信号传导的致癌潜力的引人注目的证据，从而证实FGFR信号传导为癌症治疗的有吸引力的靶标。
[0007]FGFR信号传导组分在人类癌症中经常改变，并且一些临床前模型已经提供了关于癌发生中异常FGFR信号传导的致癌潜力的引人注目的证据，从而证实FGFR信号传导为癌症治疗的有吸引力的靶标。
[0008]专利技术概述
[0009]现在已经发现取代的吡唑并[1，5
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a]吡啶化合物是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的抑制剂，其可用于治疗或预防可用FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的抑制剂治疗的疾病，包括由FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4介导的疾病。
[0010]因此，本文提供了通式I的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A，环B，环C，R1，R2，L，Y和W如本文所定义。
[0013]本专利技术还提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
[0014]本专利技术还提供了式I的化合物，其中所述化合物对FGFR3的选择性是对FGFR1至少约3倍高。
[0015]本专利技术还提供了式I的化合物，其中所述化合物对FGFR2的选择性是对FGFR1至少约3倍高。
[0016]本专利技术还提供了式I的化合物，其中所述化合物与FGFR3蛋白中激酶插入结构域中的半胱氨酸形成共价键。
[0017]本专利技术还提供了式I的化合物，其中所述化合物与FGFR2蛋白中c
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末端尾中的半胱氨酸形成共价键。
[0018]本专利技术还提供了药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的根据式I的化合物。
[0019]本专利技术还提供了与半胱氨酸共价键合的式I的化合物。
[0020]本专利技术还提供了式I的FGFR3抑制剂，其对FGFR3的选择性是对FGFR1至少约3倍高。
[0021]本专利技术还提供了式I的FGFR2抑制剂，其对FGFR2的选择性是对FGFR1至少约3倍高。
[0022]本专利技术还提供了通过FGFR3蛋白的激酶插入结构域中的半胱氨酸与分子共价结合的受抑制的FGFR3蛋白。
[0023]本专利技术还提供了通过FGFR2蛋白的c
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末端尾中的半胱氨酸与分子共价结合的受抑制FGFR2蛋白。
[0024]本专利技术还提供了通过半胱氨酸与式I的化合物共价结合的受抑制的FGFR蛋白。
[0025]本专利技术还提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括施用包含治疗有效量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
[0026]本专利技术还提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括确定所述癌症是否表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，并且如果确定所述癌症表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0027]本专利技术还提供了治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，所述方法包括向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0028]本专利技术还提供了治疗受试者中癌症的方法，所述方法包括向具有指示受试者具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的临床记录的受试者施用治
疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0029]本专利技术还提供了治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，所述方法包括确定受试者中的癌症是FGFR相关癌症，以及向确定患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0030]本专利技术还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括向受试者施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂一段时间，在向受试者施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂一段时间之后，确定从受试者获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐其中：R1是CN或Cl；R2是C1
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C6烷氧基、C1
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C6烷基、C3
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C6环烷氧基或任选地被1
‑
2个独立地选自卤素和(C3
‑
C6环烷基)C(＝O)NH
‑
的基团所取代的苯基；环A是Ar1或hetAr1；Ar1是苯基，其任选地被1
‑
2个独立地选自卤素、C1
‑
C6烷基、氟C1
‑
C6烷基和C1
‑
C6烷氧基的基团所取代；hetAr1是5
‑
6元杂芳基环，其具有1
‑
3个环氮原子且任选地被1
‑
2个独立选择的卤素、C1
‑
C6烷基、氟C1
‑
C6烷基或C1
‑
C6烷氧基取代基取代；环B是具有1
‑
2个环氮原子的4
‑
8元单环杂环、具有1
‑
2个环氮原子的7
‑
11元桥杂环、具有2个环氮原子的7
‑
12元螺杂环或不存在；L是
‑
C(＝O)
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
SO2‑
、*C(＝O)NH
‑
或不存在，其中所述星号表示与环C的连接点；环C是Cyc1、Cyc2、hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、Ar3或不存在；Cyc1是4
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8元环烷基环，其任选地被卤代、CN、OH、C1
‑
C6烷基、氟C1
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C6烷基和C1
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C6烷氧基取代；Cyc2是5
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11元桥环烷基环；hetCyc1是4
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6元杂环，其具有1
‑
2个环氮原子且任选地被1
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4个独立地选自卤素、CN、OH、C1
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C6烷基、C1
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C6烷氧基和氰基C1
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C6烷基的取代基取代；hetCyc2是7
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11元桥杂环，其具有1
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3个独立地选自N和O的环杂原子；hetCyc3是7
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12元螺杂环，其具有1
‑
2个环氮原子；Ar3是苯基，其任选地被C1
‑
C6烷基或C1
‑
C6烷氧基取代；Y是
‑
NH
‑
、
‑
N(C1
‑
C3烷基)
‑
或不存在；W是R3R4C＝CR5C(＝O)
‑
、R6R7NCH2CH＝CHC(＝O)
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、H2C＝CHSO2‑
或R8C≡CC(＝O)
‑
；R3是氢；R4是氢、CF3或Z(C1
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C6烷基)
‑
，其中Z是H、F、Cl、Br、HO
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或C1
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C6烷氧基，且R5是氢、C1
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C3烷基或卤素，或R4和R5与它们所连...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：奥瑞生物药品公司，
类型：发明
国别省市：