拉罗替尼衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种拉罗替尼衍生物及其制备方法和应用，本发明专利技术提供一种新的具有抗癌活性的拉罗替尼衍生物，对拉罗替尼衍生物进行分子改造，有助于提高其抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物中，对寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
拉罗替尼衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成
，具体地说是涉及一种拉罗替尼衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
拉罗替尼(larotrectinib，1)，化学名为(3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺，是由Bayer(拜耳)和LoxoOncology共同研发的精准抗癌药，2018年11月26日获得美国FDA批准在美国上市，商品名为LOXO-101，中文商品名为拉罗替尼，其化学结构如下所示：NTRK基因如果与其它基因发生融合，可导致异常激活，从而引起肿瘤的发生，拉罗替尼为NTRK基因抑制剂，是治疗该类肿瘤的第一选择。该药主要用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，是一种广谱抗癌靶向药，可有效治疗的癌症类型包括：肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种。某些癌种中，该药起效必需的基因融合突变，出现的概率太小了本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构式如I所示的拉罗替尼衍生物：/n

【技术特征摘要】
1.一种结构式如I所示的拉罗替尼衍生物：



其中，R1为H、-CH3、-OCH3、F、CF3中的一种；X为N或C；Y为O或、S；R2为苯基、吡啶基、环丙基中的一种。


2.权利要求1所述的拉罗替尼衍生物的制备方法，其特征在于：反应器中加入结构式如II或III所示的中间体、异氰酸酯或异硫氰酸酯、碱、溶剂，



在20℃～80℃温度下搅拌至反应完全，反应结束后经柱层析得到产品。


3.根据权利要求2所述拉罗替尼衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为下列之一：乙腈、甲醇、二氯甲烷。


4.根据权利要求2所述拉罗替尼衍生物的制备方法，其特征在于：所述中间体II或III、异氰酸酯或异硫氰酸酯的摩尔比为1.0：1.05～1.20。


5.根据权利要求2所述拉罗替尼衍生物的制备方法，其特征在于：所述中间体II或III、异氰酸酯或异硫氰酸酯的摩尔比为1.0：1.1。


6.根据权利要求2所述拉罗替尼衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱为三乙胺。


7.根据权利要求2所述拉罗替尼衍生物的制备方法，其特征在于：中间体II通过下述方法制备得到：
(1)缩合反应合成结构式如II-1所示化合物；



(2)环合反应合成结构式如II-2所示化合物；



(3)环合反应合成结构式如II-3所示化合物；



(4)三氟乙酸酐保护氨基反应合成结构式如II-4所示化合物；



(5)氯化反应合成结构式如II-5所示化合物；

【专利技术属性】
技术研发人员：沈超，郑凯，杨铭，杨勇，王栋，
申请(专利权)人：浙江合聚生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33