本发明专利技术公开了适合放大制备2‑三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪的工艺方法，属于药物中间体合成领域。以2‑氨基吡嗪和三氟乙酸乙酯为原料，经过氨酯交换反应、取代反应和脱水反应得到2‑三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪，本发明专利技术工艺选用便宜的三氟乙酸乙酯代替昂贵的三氟乙酸酐，其他有机溶剂代替一类溶剂二氯乙烷，TFFA代替很难后处理的PPA，大幅降低了现有生物、医药、化学中间体的生产成本，该工艺在公斤级规模进行了放大验证，收率和产品纯度与克级规模基本相当，有望作为工业化规模生产的工艺。
【技术实现步骤摘要】
一种PARP抑制剂氟唑帕利中间体的合成工艺
本专利技术属于药物中间体合成领域，具体涉及一种适合放大制备2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的工艺方法。
技术介绍
PARP是指多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，在DNA修复路中起关键作用。PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(PolyADP-ribosePolymerase)的癌症疗法，也是第一种成功利用合成致死(SyntheticLethality，SL)概念获得批准在临床使用的抗癌药物。目前全球PARP抑制剂市场规模大约10亿美元。氟唑帕利是国内首个申报上市的该靶点新药，该项目是重大专项资助新药，本专利技术中2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪是氟唑帕利的关键中间体。2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成文献报道不多，现有的工艺如下：整体上看现有合成工艺收率低，难纯化，经济效益不佳，需要对现有的工艺放大进行改进，采用更廉价易得的原料，开发出适合工业化放大的工艺。
技术实现思路
针对现有技术的上述不足，本专利技术提供一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的制备方法。本专利技术提供适合工业化放大2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的制备方法，反应方程式如下：包括如下步骤：以2-氨基吡嗪和三氟乙酸乙酯为原料，经过酰胺化反应、取代反应和脱水环合反应得到2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。进一步地，在上述技术方案中，具体包括如下步骤：第一步，2-氨基吡嗪、有机碱和三氟乙酸乙酯反应生成2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺；第二步，2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺、五氯化磷和其他氯代试剂，在有机溶剂中反应生成2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺；第三步，2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺、4-甲苯磺酰氯和三氟乙酸酐反应生成2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-α]吡嗪。进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺或N,N-二异丙基乙胺。进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，2-氨基吡嗪、有机碱与三氟乙酸乙酯摩尔比为1：0.05-0.3：1-3。进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷或三氯化磷。进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺、五氯化磷与其他氯代试剂三者摩尔比为1：1-1.5：1-1.1。进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，有机溶剂选自氯苯、乙腈或四氢呋喃。进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺、4-甲苯磺酰氯与三氟乙酸酐三者摩尔比为1：0.5-1.1：2-5。进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，产品采用乙酸乙酯/己烷混合溶剂重结晶后纯化。专利技术有益效果：与以往的合成方法相比，本专利技术具有如下有益效果：1、本专利技术选用了价格便宜的三氟乙酸乙酯代替昂贵的三氟乙酸酐，优化了制备工艺，降低对环境污染的同时，大大降低了生产成本。2、本专利技术选用了其他有机溶剂代替二氯乙烷。二氯乙烷是一类溶剂，一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂，在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。3、本专利技术操作简便。现有技术使用PPA作为脱水试剂，但是使用PPA时，体系发粘，后处理难度很大，本申请使用TFAA作为脱水试剂，后处理简单，降低了操作成本。4、本专利技术总反应收率高。本申请反应总收率为37％以上，较现有工艺8.1％收率，具有显著提升，大幅降低了生产成本。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本专利技术权利要求所限定的范围。本专利技术以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。本专利技术以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。本专利技术以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich),并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析或通过HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F2540.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)或硅胶上的碘显像，或TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸铈溶液一起加热。实施例1第一步：制备2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺在0℃，向2-氨基吡嗪(22.74g，239mmol)和三乙胺(36.66mL，263mmol)在二氯甲烷(400mL)混合溶液中滴加三氟乙酸酐(50.20g，239mmol)。将该溶液在0℃搅拌1小时，并且在室温搅拌2小时。所得白色沉淀过滤，然后用二氯甲烷洗涤，得白色固体16.4g,(摩尔收率36％)。核磁显示结构正确，1HΝMR(500MHz,CD3OD):δ8.44-8.47(m,2H),9.34(d,1H,J＝1.4Hz)。第二步：制备2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺向2,2,2-氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺(14.56g，76.26mmol)加入二氯乙烷(325mL)，形成悬浮液，随后分8批加入五氯化磷(421.73g，99.13mmol)。加入完毕，该混合物回流5小时。蒸干二氯乙烷，将残余物悬浮在四氢呋喃(325mL)中。向上述混合物中滴加50％羟基胺水溶液(20mL)。室温搅拌2小时后，将该混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。水层乙酸乙酯萃取3次，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。浓缩，得到黄色固体7.1g，(摩尔收率45％)。核磁显示结构正确，1H-NMR(500MHz,CD3OD):δ8.05(m,2H),8.18(s,1H)。第三步：制备2-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-α]吡嗪将2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺(10.5g，50.97mmol)和多磷酸(80mL)混合物加热至150℃，并搅拌18小时。反应结束后，将该溶液倒入冰中，加入氨水中和。该深色水溶液乙酸乙酯萃取3次，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。浓缩，然后通过快速色谱法纯化(50％，然后100％乙酸乙酯/己烷)，得黄色固体4.8g,(摩尔收率50％)。1H-NMR(500MH本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：/n
【技术特征摘要】
1.一种2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
包括如下步骤：以2-氨基吡嗪和三氟乙酸乙酯为原料，经过酰胺化反应、取代反应和脱水环合反应得到2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
2.根据权利要求1所述2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的制备方法，其特征在于，具体反应步骤如下：
第一步，2-氨基吡嗪、有机碱和三氟乙酸乙酯反应生成2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺；
第二步，2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺、五氯化磷和其他氯代试剂，有机溶剂中反应生成2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺；
第三步，2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺、4-甲苯磺酰氯和三氟乙酸酐反应生成2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-α]吡嗪。
3.根据权利要求2所述2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的制备方法，其特征在于：所述第一步中，有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺或N,N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求2所述2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的制备方法，其特征在于：所述第一步中，2-氨基吡嗪、有机碱与三氟乙酸乙酯摩尔比为1...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙鹏，石磊，吴保平，田贝贝，边奕澄，杨红侠，张欣，
申请(专利权)人：上海再启生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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