用于前列腺癌的诊断和治疗的PSMA靶向的放射性药物制造技术

本发明专利技术涉及用于诊断和治疗可PSMA靶向的前列腺癌的药物组合物，并且本发明专利技术的一个方面提供的化合物在结构上与谷氨酰胺‑尿素‑赖氨酸化合物和放射性金属结合的螯合剂结合，并且能够与PSMA蛋白质另外结合的芳基结合。谷氨酸‑尿素‑赖氨酸化合物与螯合剂之间的结合是由极性的间隔组成的，该极性间隔用于减少体内的非特异性结合，并表现出在除前列腺癌以外的主要器官中被快速消除的效果。该特征的优点在于，通过结合治疗性放射性同位素的化合物降低正常组织和器官的放射性暴露，从而通过降低放射性暴露来减少副作用。另外，含有对白蛋白具有结合力的苯基的化合物增加了在血液中的停留时间，因此具有在前列腺癌中积聚更多的作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于前列腺癌的诊断和治疗的PSMA靶向的放射性药物
本专利技术涉及用于前列腺癌的诊断和治疗的PSMA靶向的放射性药物。
技术介绍
前列腺癌是世界上最常见的男性癌症，死亡率排名第二。前列腺癌的特征是，多发于50岁以上的男性，随着年龄的增长，患者数量迅速增加。它通常进展缓慢，但是如果发展为恶性并发生转移，则是极难治疗的疾病。转移主要从前列腺癌周围的淋巴结、骨盆骨、脊椎骨和膀胱开始，并逐渐扩散到全身。目前，主要用于前列腺癌的诊断方法包括前列腺特异性抗原检测方法(PSAtest)、直肠指检测等，以及经直肠超声、CT、MRI、WBBS(Wholebodybonescan，全身骨显像)成像诊疗法，并且还进行活检。然而，在大多数情况下，诊断准确性低，难以早期诊断，并且难以确定是否存在转移，并且与良性疾病如前列腺增生和前列腺炎之间的区别尚不清楚。正电子发射断层扫描(PositronEmissionTomography,PET)是一种医学成像技术，可利用发出正电子的半衰期短的放射性同位素诊断疾病，可用于疾病的早期诊断、治疗评估并确认转移/复发。[18F]FDG是一种用于诊断各种类型癌症的有代表性的PET放射性药物，因为它可以观察到癌细胞葡萄糖代谢的增强。然而，由于前列腺癌的[18F]FDG的摄取量不高，具有难以及早发现或诊断疾病进展的特征。胆碱(choline)是用于磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)的生物合成的物质，对细胞膜的形成至关重要。已知[11C]Choline和[18F]fluorocholine比[18F]FDG更适合于前列腺癌的诊断，但是它对前列腺癌早期、淋巴结(lymphnode)转移和复发等的诊断灵敏度低，并且很难将前列腺癌与其他癌症区分开。前列腺特异性膜抗原(Prostate-SpecificMembraneAntigen,PSMA)是一种对前列腺癌特异性地过度表达的蛋白质，并具有降解N-乙酰-L-天冬氨酰-谷氨酸(N-acetyl-L-aspartyl-glutamate,NAAL)的酶活性。已知谷氨酸-尿素-赖氨酸(glutamicacid-Urea-lysine,GUL)结构的化合物不会分解成NAAL的类似物，并且非常有选择性地与PSMA结合。迄今为止，已经开发了几种以GUL为基本结构的多种化合物，其中，已开发出以F-18(半衰期为110分钟)标记的化合物作为诊断前列腺癌的PET放射性药物。除了F-18以外，Ga-68是一种发射正电子的放射性金属，具有易于与结合至前驱体的螯合剂形成络合物的特点，68Ga标记的GUL化合物也可用作诊断前列腺癌的PET放射性药物。就68Ga标记的GUL化合物而言，它可以通过用放射出β射线或α粒子的用于治疗的放射性金属代替正电子发射同位素Ga-68来用作前列腺癌的靶标治疗剂。实际上，就68Ga标记的化合物68Ga-PSMA-617而言，一项临床研究正在进行中，合成以放射出β射线的Lu-177(lutetium-177)代替Ga-68标记的177Lu-PSMA-617并用于前列腺癌患者。据报道，通过三次重复给药，大部分已转移到全身的前列腺癌得以消除。另外，还正在开发以释放α粒子的同位素标记的PSMA靶向治疗剂，并且由于其释放的能量大于β射线，因此治疗效果更好。代表性核素包括Ac-225(锕-225)、Bi-213(铋-213)和At-211(砹-211)等。目前，药物用于治疗具有骨转移的前列腺癌，但它是223Ra-RaCl2(radiumdichloride，二氯化镭)的注射剂，对除骨骼以外形成的前列腺癌没有治疗作用。本专利技术的专利技术人确认了用放射性金属标记的新结构的PSMA靶向化合物对于PSMA具有高结合力和选择性，并且具有优异的药代动力学性质，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
技术问题本专利技术的一个目的是提供结合有放射性金属的螯合剂与谷氨酸-尿素-赖氨酸化合物结合的化合物及其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，所述谷氨酸-脲-赖氨酸化合物对PSMA蛋白质具有优异的结合力，并在体内显示出优异的药代动力学性质。本专利技术的另一个目的是提供螯合剂与谷氨酸-尿素-赖氨酸化合物结合的化合物、其立体异构体、其水合物、或其药学上可接受的盐，所述谷氨酸-脲-赖氨酸化合物对PSMA蛋白质具有优异的结合力，并在体内显示出优异的药代动力学性质。本专利技术的另一个目的是提供用于诊断前列腺癌的组合物，其含有所述化合物作为有效成分。本专利技术的另一个目的是提供用于预防或治疗前列腺癌的药物组合物，其含有所述化合物作为有效成分。本专利技术的另一个目的是提供治疗癌症的方法，包括对需要所述方法的个体或对象给予所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供用于治疗癌症的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供所述化合物及其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途(use)。技术方案为了实现上述目的，本专利技术的一个方面提供了由以下化学式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。[化学式1]在所述化学式1中，L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；U为化学键或-C(O)-；R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至6的整数；X为化学键或-C(O)-；W为化学键或-NA1-，A1为氢或-(CH2)c-吡啶基，其中c为0至3的整数；L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；Tz为化学键、L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；L4为-(CH2)e-，其中e为1至6的整数；n为0至1的整数；R2为氢、C1-5直链或支链的烷基或卤素；Y为氧或硫；Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Rd-223、Ac-225，所述螯合剂为本专利技术的另一方面提供了由以下化学式2表示的化合物、其立体异构体，其水合物或其药学上可接受的盐。[化学式2]在所述化学式2中，L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；U为化学键或-C(O)-；R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至6的整数；X为化学键或-C(O)-；W为化学键或-NA1-，A1为氢或-(CH2)c-吡啶基，其中c为0至3的整数；L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；Tz为化学键、L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下化学式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐：/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180330 KR 10-2018-00372261.以下化学式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]



在所述化学式1中，
L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；
U为化学键或-C(O)-；
R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至6的整数；
X为化学键或-C(O)-；
W为化学键或-NA1-，A1为氢或-(CH2)c-吡啶基，其中c为0至3的整数；
L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；
Tz为化学键、
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
L4为-(CH2)e-，其中e为1至6的整数；
n为0至1的整数；
R2为氢、C1-5直链或支链的烷基或卤素；
Y为氧或硫；
Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Rd-223、Ac-225，螯合剂为


2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述L1为-(CH2)a-，其中a为1至6的整数；
所述U为化学键或-C(O)-；
所述R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至4的整数；
所述X为化学键或-C(O)-；
所述W为化学键或-NA1-，A1为氢或-(CH2)c-吡啶基，其中c为0至1的整数；
所述L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至6的整数；
所述Tz为化学键、
所述L3为C1-10直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
所述L4为-(CH2)e-，其中e为2至4的整数；
所述n为0至1的整数；
所述R2为氢、C1-3直链或支链的烷基或卤素；
所述Y为氧或硫；
所述Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Rd-223、Ac-225，螯合剂为


3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述L1为-(CH2)a-，其中a为2至4的整数；
所述U为化学键或-C(O)-；
所述R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至2的整数；
所述X为化学键或-C(O)-；
所述W为化学键或-NA1-，A1为氢或吡啶基；
所述L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至2的整数；
所述Tz为化学键、
所述L3为C1-8直链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
所述L4为-(CH2)3-；
所述n为0至1的整数；
所述R2为氢、甲基或卤素；
所述Y为氧；
所述Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Lu-177，螯合剂为


4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述化学式1表示的化合物可以是选自以下化合物组中的任何一种化合物：
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
(13)
(14)
(15)
(16)
在所述化学式中，M为放...

【专利技术属性】
技术研发人员：池大润，李炳世，秋昭映，郑玹填，金玟焕，
申请(专利权)人：未来化学株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR