作为PD1/PD-L1活化的抑制剂的嘧啶衍生物制造技术

本文描述了式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物及其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐。还描述了式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的制备方法。本文描述的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐是为PD‑1/PD‑L1活化的抑制剂的2‑(苄氧基)嘧啶衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PD1/PD-L1活化的抑制剂的嘧啶衍生物专利技术的
本专利技术涉及式Ib、式Ia和式I的取代的2-(苄氧基)嘧啶化合物，及其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，它们是PD1/PD-L1活化的抑制剂。本专利技术还涉及合成式Ib、式Ia和式I的化合物的方法。本文描述的化合物是PD1/PD-L1活化的抑制剂并且可以用于治疗癌症以及与PD1/PD-L1的活化相关的其他疾病或病况。本专利技术的背景肿瘤的发展和存活是一个混沌控制的过程，涉及癌细胞、正常基质细胞和宿主防御机制之间的相互作用(VinayDS等人,SeminarsinCancerBiology,2015,35:S185-S198)。通常，CD8+细胞毒性T细胞(CTL)和CD4+辅助T(Th1)细胞通过通常涉及干扰素(IFN)-γ和细胞毒素产生的机制来抑制癌症发展(ZamarronBF等人,Intl.J.Biol.Sciences,2011,7(5):651-658)。然而，肿瘤已经进化出许多逃避免疫消除的机制。PD-1/PD-L1分子途径是这种癌症免疫逃避的主要机制之一。PD-1是由PDCD1基因编码的1型跨膜蛋白。它是扩展的CD28/CTLA-4免疫球蛋白家族的成员，并且是T细胞表达的最重要的抑制性协同受体之一(HeJ等人,ScientificReports,2015,5:1-9)。PD-1在静息T细胞上不存在，而是在活化的T细胞上被诱导。它还在B细胞、NK细胞、树突细胞(DC)和巨噬细胞上表达。程序性细胞死亡蛋白(PD-1)下调免疫系统并阻止其杀死体内存在的癌细胞。在癌症中，在肿瘤浸润性T细胞中检测到高水平的PD-1，且这种表达与CD8+T细胞功能受损有关。(LeungJ等人,ImmuneNetwork,2014,14(6):265–276).PD-1具有两个配体：PD-L1(也被称为B7-H1；CD274)和PD-L2(B7-DC；CD273)，它们均具有共抑制作用(FliesDB等人,YaleJ.BiologyMedicine,2011,84(4):409–421)。在几乎所有鼠类肿瘤细胞上表达的PD-L1是PD-1介导的免疫抑制的主要配体。它在APC上组成性表达，并在细胞活化后可在淋巴组织和非淋巴外周组织的细胞上广泛诱导(FliesDB等人,YaleJ.BiologyMedicine,2011,84(4):409–421；DongY等人,Oncotarget,2017,8(2):2171-2186)。由于PD-L1启动子区域中的IFN-γ反应元件，细胞因子IFN-γ在上调PD-L1表达方面特别有效(LeeSJ等人,FEBSLetters,2006,580:755–762；FliesDB等人,Immunotherapy,2007,30(3):251-260)。B7-DC/PD-L2的表达在很大程度上局限于淋巴室中的髓样树突细胞(DC)和巨噬细胞中，并且在外周组织中未广泛表达(FliesDB等人,YaleJ.BiologyMedicine,2011,84(4):409–421)。在癌症中，PD-L1在各种实体恶性肿瘤(如头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、脑癌、甲状腺癌、胸腺癌、食道癌、肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、肾癌等)的肿瘤细胞表面上表达(TopalianSL等人,Curr.Opin.Immunol.,2012,24(2):207-212；WangX等人,OncotargetsandTherapy,2016,9:5023-5039)。在肝细胞癌、黑色素瘤和乳腺癌中，PD-L1阳性与预后较差相关(MuenstS等人,BreastCancerRes.Treat.,2014,146(1):15-24；LeungJ等人,ImmuneNetwork,2014,14(6):265–276；WangQ等人,Medicine(Baltimore),2017,96(18):e6369)。相比之下，正常人体组织很少在其细胞表面上表达PD-L1蛋白，表明PD-L1可以是抗肿瘤治疗的选择性靶标(ChenL等人,JClin.Invest,2015,125(9):3384-3391)。癌症微环境控制着PD-1/PD-L1途径；PD-L1表达的诱导与抑制针对癌症的免疫反应相关，从而允许癌症进展和转移(HeJ等人,ScientificReports,2015,5:1-9；BardhanK等人,FrontiersinImmunology,2016,7(550):1-17)。PD-1/PD-L1途径的活化诱导了活化的T细胞的凋亡(DongH等人,NatureMedicine,2002,8(8):793-800；CurielTJ等人,NatureMedicine,2003,9(5):562-567)，促进T细胞无能和衰竭(BarberDL等人,Nature,2005,439(7077):682-687)，增强了调节性T细胞的功能(FranciscoLM等人,J.Exp.Med.,2009,206(13):3015-3029)，并抑制T细胞的增殖(SheppardKA等人,FEBSLetters,2004,574:37-41；PatsoukisN等人,CellCycle,2012,11(23):4305–4309)。因此，阻断该途径可恢复CTL的增殖和细胞毒性，抑制调节性T细胞(Treg)的功能，并导致T细胞凋亡减少。已经显示通过治疗性抗体对PD-1/PD-L1途径的阻断可以防止来自癌细胞的抑制性信号传导，并使CTL能够引发针对靶细胞/癌细胞的免疫应答(ZouW等人,Sci.Transl.Med.,2016,8(328):328rv4；SmahelM,Int.J.Mol.Sci.,2017,18(6):1331)。迄今为止，已经开发出了许多针对PD-1的癌症免疫治疗剂，并已批准用于包括黑色素瘤、肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌和尿路上皮癌的多种恶性肿瘤。FDA于2016年5月批准首个治疗性抗PD-L1抗体，许多其他疗法正在研发中(https://www.fda.gov/)。针对20种实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的PD-1/PD-L1抗体仍在进行至少500项临床研究。然而，对于PD-1/PD-L1途径的有效的和选择性的小分子抑制剂仍有需求。抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体的常见药物相关不良反应(AE)包括疲劳、皮疹、腹泻、瘙痒、食欲下降、关节痛和恶心。已经报告了与免疫有关的AE(irAE)，如皮炎、结肠炎、肝炎、白癜风和甲状腺炎，约10％的患者发展为3级或4级irAE(HamanishiJ等人,Int.J.Clin.Oncol.,2016,21:462–473)。单克隆抗体(mAb)的长滞留时间可能有助于这些AE，使用小分子抑制剂可以部分避免这些AE。此外，使用较小的细胞穿透生物制品和DNA适体进行的研究已经显示出发挥抗体模拟功能，并且由于其化学合成性质、低免疫原性和有效的组织穿透性而优于抗体(LaiWY等人,Mol.Therapy–Nuc本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ib的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171106 IN 2017410395351.式Ib的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，



其中X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R2、R3、R4和R9独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，
其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；
R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且
R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。


2.式Ia的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，



其中X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基、和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，
其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；
R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6、或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。


3.式I的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，



其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基、和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，
其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-6杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；
R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自氧代、羟基、COOH、COOR6或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。


4.如权利要求3所述的式I的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C5-9芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-6烷基、C5-9芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；并且
R5选自









其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。


5.如权利要求3所述的式I的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C1-4烷基、C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-6杂环基或COORa的一个或多个基团取代，
其中Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；
R2选自氢、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基、COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；
R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基；并且
R5选自









其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH，NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。


6.如权利要求1-5中任一项所述的式Ib的化合物、式Ia的化合物或式I的化合物、或者其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其选自：
N-(2-(((2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-1)，
N-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(化合物-2)，
N-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(化合物-3)，
(1R,6R)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物-4)，
(1S,6R)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物-5)，
N-(2-(((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-6)，
(S)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-7)，
S)-1-((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-8)，
(S)-1-((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-9)，
(S)-1-((4-(4-羟基丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-10)，
(2S,4R)-1-((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物-11)，
(S)-1-((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-12)，
(S)-1-((2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-13)，
N-(2-(((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-14)，
(R)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物15)，
(S)-1-((2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-16)，
(S)-1-((2-((3'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱德雷戈达·文卡提沙帕，阿提萨亚曼尼·耶亚拉杰·杜瑞斯瓦米，拉玛·基肖尔·V·P·普塔，斯里达兰·拉贾帕尔，
申请(专利权)人：朱比连特普罗德尔有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US