【技术实现步骤摘要】
制备RET抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法
本专利技术涉及药物化学
，具体地，涉及一种制备RET抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法。
技术介绍
RET受体酪氨酸激酶是在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)等多种癌症中出现的致癌基因，其异常激活是导致多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因子，这些癌症对选择性RET抑制剂非常敏感。目前还没有选择性、特异性的针对RET的药物和疗法获得FDA等监管机构批准。BlueprintMedicines公司开发的pralsetinib(BLU-667，普拉塞替尼)，其作为高选择性的Ret激酶抑制剂，包括Ret激酶融合和突变(含耐药突变)，用于口服治疗包括不可切除或转移性的NSCLC和MTC。目前该药物3期临床已完成，2020年1月，公司向美国FDA提交普拉塞替尼用于治疗RET融合阳性MTC患者的NDA，目前处于药品Pre-registration状态。WO2017079140公开了作为RET抑制剂的普...
【技术保护点】
1.一种制备式I所示化合物普拉塞替尼的方法，其特征在于，包括：/n(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；/n(2)使式3所示化合物与盐酸接触，以便获得式4所示化合物；/n(3)使式4所示化合物与CHBr
【技术特征摘要】
1.一种制备式I所示化合物普拉塞替尼的方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与盐酸接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与CHBr3、KOH以及MeOH接触，以便获得式5所示化合物；
(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：N2保护下，将化合物1、化合物2和K2CO3加入甲苯和H2O中，混匀，加入Pd(PPh3)4，搅拌升温回流反应，反应完后，进行分离、萃取、洗涤、干燥的后处理，经浓缩后所得的油状物经柱层析纯化，得式3所示化合物；
所述在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将化合物3置于二氧六环中，加入盐酸溶液，保持室温搅拌反应，反应毕，将反应液浓缩，得式4所示化合物；
所述在步骤(3)中，包括如下步骤：将化合物4加入CHBr3中，0℃下缓慢滴加KOH的MeOH溶液，0℃下搅拌反应，升至室温，加入H2O再搅拌反应2h，将反应液用6MHCl溶液调节pH＝7后出现白色沉淀，过滤、烘干后得到式5所示化合物；
所述在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，将式5所示化合物、式6所示化合物加入DMF中搅拌均匀，加入HATU和DIPEA，保持室温搅拌反应，HPLC检测反应毕，加入H2O和EA萃取，将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化得式I所示化合物普拉塞替尼。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4的摩尔比为1：(1.0～1:5)：(2.0～4.0)：(0.01～0.02)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4的摩尔比为1:1:2.5:0.012；
任选地，所述在步骤(1)中，于120℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4接触并搅拌反应2小时～2.5小时；优选于120℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4接触反应2小时；
任选地，所述在步骤(1)中，所述柱层析采用体积比为(5～20):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(2)中，式3所示化合物与所述盐酸反应的摩尔比为1:(20～35)，优选式3所示化合物与所述盐酸反应的摩尔比为1:25；
任选地，所述在步骤(2)中，于室温下，使式3所示化合物与所述盐酸溶液搅拌反应9～12h，优选于室温下，使式3所示化合物与所述盐酸接触反应10小时。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(3)中，式4所示化合物与所述KOH的摩尔比为1:(2.5～4)，优选式4所示化合物与所述KOH的摩尔比为1:3；
任选地，所述在步骤(3)中，式4所示化合物与CHBr3、KOH、MeOH在0℃下搅拌反应的时间为9～12小时，优选在0℃下搅拌反应的时间为10小时。...
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