制备RET抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备RET抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法。本发明专利技术经Suzuki反应、开环反应、脱保护和酰胺缩合反应四步能够快速、有效地制备获得普拉塞替尼，本发明专利技术所述的制备方法，其得到的原料药质量好、纯度高。

Method for preparing RET inhibitor pracetinib, intermediate of pracetinib and preparation method thereof

【技术实现步骤摘要】
制备RET抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法
本专利技术涉及药物化学
，具体地，涉及一种制备RET抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法。
技术介绍
RET受体酪氨酸激酶是在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)等多种癌症中出现的致癌基因，其异常激活是导致多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因子，这些癌症对选择性RET抑制剂非常敏感。目前还没有选择性、特异性的针对RET的药物和疗法获得FDA等监管机构批准。BlueprintMedicines公司开发的pralsetinib(BLU-667，普拉塞替尼)，其作为高选择性的Ret激酶抑制剂，包括Ret激酶融合和突变(含耐药突变)，用于口服治疗包括不可切除或转移性的NSCLC和MTC。目前该药物3期临床已完成，2020年1月，公司向美国FDA提交普拉塞替尼用于治疗RET融合阳性MTC患者的NDA，目前处于药品Pre-registration状态。WO2017079140公开了作为RET抑制剂的普拉塞替尼化合物，其化学结构如式I所示化合物式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物分别是合成制备普拉塞替尼用到的中间体化合物，该3种中间体化合物均为新化合物，该式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物及其制备方法未见文献报道。式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物的结构分别如下：
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种制备RET抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法。本方法合成步骤少，反应条件温和，每步反应产率高，操作简便，反应产物的总收率高，所得产物质量好、纯度高。在本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种式I所示化合物的RET抑制剂普拉塞替尼的制备方法。根据本专利技术的实施例，该方法包括：(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；(2)使式3所示化合物与盐酸接触，以便获得式4所示化合物；(3)使式4所示化合物与CHBr3、KOH以及MeOH接触，以便获得式5所示化合物；(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，专利技术人发现，利用本专利技术的该方法，经Suzuki反应、开环反应、脱保护和酰胺缩合反应四步能够快速、有效地制备获得式I所示化合物普拉塞替尼，且最终的普拉塞替尼原料药产物的HPLC测定纯度可达到99.5％以上。在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-6的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。根据本专利技术的实施例，上述制备式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，本专利技术所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。现有式1所示化合物、式2所示化合物、以及式6所示化合物均为现有化合物，其中式1所示化合物的CAS号为2054922-17-5、式2所示化合物的CAS号为1106871-37-7、式5所示化合物的CAS号为1980023-96-8。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、和四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：N2保护下，将化合物1、化合物2和K2CO3加入甲苯和H2O中，混匀，加入Pd(PPh3)4，搅拌升温回流反应，反应完后，进行分离、萃取、洗涤、干燥的后处理，经浓缩后所得的油状物经柱层析纯化，得式3所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4的摩尔比为1：(1.0～1:5)：(2.0～4.0)：(0.01～0.02)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4的摩尔比为1:1:2.5:0.012。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，可以于120℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4接触并搅拌反应2小时～2.5小时。根据本专利技术的具体实施例，优选于120℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4接触反应2小时。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，所述柱层析采用体积比为(5～20):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。根据本专利技术的具体实施例，在步骤(1)中，优选柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。根据本专利技术的具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：N2保护下，将化合物1(26.8g，0.1mol)、化合物2(26.8g，0.1mol)和K2CO3(34.6g，0.25mol)加入甲苯(270mL)和H2O(55mL)中，混匀，加入Pd(PPh3)4(1.39g，0.0012mol)，搅拌升温至120℃回流反应2h，反应完后，反应液冷却后分离出有机相，将水相加入EA(100mL)萃取，然后将有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化(柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将收集到的目标洗脱液过滤，再真空浓缩，即得式3所示化合物。根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与所述盐酸的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自二氧六环。由此，可以提升式3所示化合物与所述盐酸接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将化合物3置本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式I所示化合物普拉塞替尼的方法，其特征在于，包括：/n(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；/n(2)使式3所示化合物与盐酸接触，以便获得式4所示化合物；/n(3)使式4所示化合物与CHBr

【技术特征摘要】
1.一种制备式I所示化合物普拉塞替尼的方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与盐酸接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与CHBr3、KOH以及MeOH接触，以便获得式5所示化合物；
(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：N2保护下，将化合物1、化合物2和K2CO3加入甲苯和H2O中，混匀，加入Pd(PPh3)4，搅拌升温回流反应，反应完后，进行分离、萃取、洗涤、干燥的后处理，经浓缩后所得的油状物经柱层析纯化，得式3所示化合物；
所述在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将化合物3置于二氧六环中，加入盐酸溶液，保持室温搅拌反应，反应毕，将反应液浓缩，得式4所示化合物；
所述在步骤(3)中，包括如下步骤：将化合物4加入CHBr3中，0℃下缓慢滴加KOH的MeOH溶液，0℃下搅拌反应，升至室温，加入H2O再搅拌反应2h，将反应液用6MHCl溶液调节pH＝7后出现白色沉淀，过滤、烘干后得到式5所示化合物；
所述在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，将式5所示化合物、式6所示化合物加入DMF中搅拌均匀，加入HATU和DIPEA，保持室温搅拌反应，HPLC检测反应毕，加入H2O和EA萃取，将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化得式I所示化合物普拉塞替尼。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4的摩尔比为1：(1.0～1:5)：(2.0～4.0)：(0.01～0.02)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4的摩尔比为1:1:2.5:0.012；
任选地，所述在步骤(1)中，于120℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4接触并搅拌反应2小时～2.5小时；优选于120℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、与Pd(PPh3)4接触反应2小时；
任选地，所述在步骤(1)中，所述柱层析采用体积比为(5～20):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。


4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(2)中，式3所示化合物与所述盐酸反应的摩尔比为1:(20～35)，优选式3所示化合物与所述盐酸反应的摩尔比为1:25；
任选地，所述在步骤(2)中，于室温下，使式3所示化合物与所述盐酸溶液搅拌反应9～12h，优选于室温下，使式3所示化合物与所述盐酸接触反应10小时。


5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(3)中，式4所示化合物与所述KOH的摩尔比为1:(2.5～4)，优选式4所示化合物与所述KOH的摩尔比为1:3；
任选地，所述在步骤(3)中，式4所示化合物与CHBr3、KOH、MeOH在0℃下搅拌反应的时间为9～12小时，优选在0℃下搅拌反应的时间为10小时。...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏威，周慧明，
申请(专利权)人：魏威，
类型：发明
国别省市：北京;11