作为抗癌药物的取代的2-氢-吡唑衍生物制造技术

本发明专利技术公开了作为选择性的CDK4/6抑制剂取代的2‑氢‑吡唑衍生物。具体地讲，本发明专利技术涉及作为选择性的CDK4/6抑制剂的式(I)或其药学上可接受的盐。

Substituted 2-h-pyrazol derivatives as anticancer drugs

【技术实现步骤摘要】
作为抗癌药物的取代的2-氢-吡唑衍生物本申请是以下申请的分案申请：申请日2016年03月10日；申请号：201680014066.3；专利技术名称：“作为抗癌药物的取代的2-氢-吡唑衍生物”。专利
本专利技术涉及作为选择性的CDK4/6抑制剂取代的2-氢-吡唑衍生物。具体地讲，本专利技术涉及作为选择性的CDK4/6抑制剂的式(I)或其药学上可接受的盐。专利技术背景细胞周期的调控主要受一系列丝氨酸/苏氨酸激酶的影响，这类丝氨酸/苏氨酸激酶又被称作细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，他们通过与其相对应的调节亚基周期素(cyclins)相结合，推动细胞周期的进行、遗传信息的转录和细胞的正常分裂增殖。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。在细胞增殖过程中，细胞周期素D(CyclinD)与CDK4/6形成的复合物能够磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)。肿瘤抑制蛋白Rb一旦发生磷酸化，可释放其在未被磷酸化的状态下紧密结合的转录因子E2F，E2F激活进一步转录推动细胞周期通过限制点(R点)并从G1期进展到S期，进入了细胞增殖的周期。因此，抑制CDK4/6使之无法形成CyclinD-CDK4/6复合物，就能够阻滞细胞周期自G1期向S期的进程，从而达到抑制肿瘤增殖的目的。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌(BC)中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和雌激素受体(ER)信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌(BC)细胞的生长。CDK4/6靶点是一个竞争很激烈的研发领域。Pietzsch在2010年总结了这一领域的进展情况(Mini-Rev.Med.Chem.2010,10,527-539)。Malorni还在2014年总结了最新的CDK4/6抑制剂在乳腺癌临床前和临床上的研究成果(Curr.Opin.Oncol.2014,26,568–575)。针对CDK4/6靶点的大量研究工作促进了一系列不同选择性的CDK抑制剂的开发，同时也导致少数几个有效和高选择性的CDK4/6抑制剂的发现。Palbociclib(PD0332991)是这几个有效和高选择性的CDK4/6抑制剂之一，它已经进入人体临床试验，用于妇女晚期或转移性雌激素受体(ER+)，人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌的治疗。基于PALOMA-1实验的中期数据，2014年8月辉瑞公司已经向FDA提交了palbociclib的新药申请(NDA)，FDA于2015年2月批准了palbociclib的上市请求。其他两个CDK4/6抑制剂Abemaciclib(LY2835219)和LEE-011也已经开始为3期临床试验招募患者癌症。除了可用于乳腺癌的治疗，这些小分子的杂环化合物在临床上还可以用于其它多种癌症的治疗。这些专利包括WO2012018540，WO2012129344，WO2011101409，WO2011130232，WO2010075074，WO2009126584，WO2008032157，WO2003062236。为了更好的满足市场需求，达到更好的肿瘤治疗效果，我们希望开发新一代更加安全有效地的高选择性的CDK4/6抑制剂。本专利技术将提供一种结构新颖的选择性CDK4/6抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的抗肿瘤效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，选自R1选自H、卤素、OH、NH2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8烯烷基、C3-7环烷基；R2选自H、卤素、C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基或杂芳基；R3选自H、卤素、-OR8、-SR8、-N(R8)(R9)或C1-3烷基；R4、R5、R6分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、＝O，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-8烷基、C1-8烷氨基、N,N-二(C1-8烷基)氨基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C1-8羟基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、或3～7元杂环烷基；任选地，R4、R5、R6中的任意两个可以共同形成一个3～7元环；R7选自H、卤素、-OR8、-SR8、-N(R8)(R9)或C3-7环烷基；X1、X2、X3、X4分别独立地选自N或C(R10)；X7选自羰基或C(R11)(R12)；W选自O、S、或单键；T选自N或C(R10)，并且，当W选自O或S时，T不为N；Q选自N或C(R10)；m、n分别独立地选自0、1、或2；R8、R9分别独立地选自H、C1-8烷基、C3-7环烷基；R选自F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；任选地，R8与R9连接在同一个原子上形成含1～4个杂原子的3～7元环；“杂”或“杂原子”代表O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N；R10选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-5环烷基、CN、-OR8,-SR8、-N(R8)(R9)、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R8)(R9)、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)N(R8)(R9)或-S(＝O)2N(R8)(R9)；R11和R12分别独立地选自H、OH、卤素、C1-8烷基或C3-7环烷基；任选地，R4与R10连接在同一个原子上形成一个3～7元环；任选地，结构单元可替换为本专利技术的一些方案中，上述R1选自异丙基、2-丙烯基或烯丙基。本专利技术的一些方案中，上述R2选自甲基、苯基。本专利技术的一些方案中，上述R3选自F。本专利技术的一些方案中，上述R4，R5，R6分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、Me、Et、CN、NO2、本专利技术的一些方案中，上述R7选自H、F或Cl。本7.根据权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自本专利技术的一些方案中，上述R10选自H、OH、NH2、F、Cl、CN、或Me。本专利技术的一些方案中，上述X4选自N或CH。本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自本专利技术化合物，其选自：定义和说明除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。C1-8表示烷基中含有的碳原子数目，例如，C1表示只含有1个碳原子，C2表示含有两个碳原子，以此类推。在式(Ⅰ)化合物中，术语“C1-8烷基”表示含有1～8个碳原子的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20150311 CN 2015101074365;20160112 CN 2016100190471.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，



其中，

选自
R1选自H、卤素、OH、NH2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8烯烷基、C3-7环烷基；
R2选自H、卤素、C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基或杂芳基；
R3选自H、卤素、-OR8、-SR8、-N(R8)(R9)或C1-3烷基；
R4、R5、R6分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、＝O，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-8烷基、C1-8烷氨基、N,N-二(C1-8烷基)氨基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C1-8羟基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、或3～7元杂环烷基；
任选地，R4、R5、R6中的任意两个可以共同形成一个3～7元环；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自N或C(R10)；
X7选自羰基或C(R11)(R12)；
W选自O、S、或单键；
T选自N或C(R10)，并且，当W选自O或S时，T不为N；
Q选自N或C(R10)；
m、n分别独立地选自0、1、或2；
R选自F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；
“杂”或“杂原子”代表O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N；
R10选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-5环烷基、CN...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁照中，陈曙辉，赵保平，徐招兵，刘迎春，林锐彬，王非，黎健，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32