苯基吡咯烷类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种化合物，其为式(A)所示化合物或式(A)所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、盐或前药R为

Phenylpyrrolidine compounds and their applications

【技术实现步骤摘要】
苯基吡咯烷类化合物及其用途相关申请的交叉引用本申请基于下列申请提出，并要求这些中国专利申请的优先权，这些中国专利申请的全部内容在此引入本申请作为参考：申请号为：201910806179.2，申请日为2019年8月28日的中国专利申请；和申请号为：201811553504.0，申请日为2018年12月18日的中国专利申请。
本专利技术涉及化学及医药领域，具体的，本专利技术涉及新型的苯基吡咯烷类化合物及其用途。
技术介绍
磷酸二酯酶(缩写为PDE)，也被称为3',5'-环核苷酸磷酸二酯酶，能够催化cAMP(环腺苷酸)发生水解反应以生成5'-AMP(5'-腺苷一磷酸)，或者催化cGMP(环鸟苷酸)发生水解反应以生成5'-GMP(5'-鸟苷一磷酸)。目前已经鉴别了11种磷酸二酯酶，其中，PDE4、PDE7和PDE8对于cAMP具有特异性。对于在免疫和炎性细胞如嗜中性粒细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中所表达的cAMP，PDE4是最重要的调节剂。cAMP是调节炎性反应的关键第二信使，据报道PDE4也能够通过调节促炎细胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调节炎性细胞的炎性反应。通过抑制PDE4，能够有效治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、特应性皮炎(AD)等炎性疾病。已知，PDE4分为PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D四个亚型，其中，抑制PDE4D会导致诸如呕吐等副反应，而选择性地抑制PDE4B能改善呕吐等副作用的发生。另外，环核苷酸(cAMP和cGMP)也是调节平滑肌的收缩性的重要第二信使。PDE能够水解环核苷酸，并且在调节细胞内环核苷酸的水平和作用持续时间中发挥重要作用。抑制PDE的化合物可以提升环核苷酸的细胞水平并松弛多种类型的平滑肌。研究表明PDE4是cAMP特异性的，并且在膀胱中大量表达。WO2016040083A1公开了氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷类化合物，据称这些化合物作为PDE4抑制剂，并可用于治疗膀胱过度活动症(OAB)，包括相关症状例如尿频和尿急和其他病症的缓解。目前炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病等领域的治疗取得了一定的进展，但仍有待进一步开发新型的药物，以作为目前药物的改进或者替换。
技术实现思路
本专利技术旨在提出一种能够有效抑制PDE4的化合物，其能过作为目前药物或者PDE4抑制的改进或者替换。为此，在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种化合物，其为式(A)所示化合物或式(A)所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、盐或前药：其中，R为R1和R2分别独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、卤素和-CN；和R3、R4和R5分别独立选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、卤素和-CN，前提是，当R1为-CH3、Cl或-CN时，R2不为H，当R1为H时，R2不为H、-CN或-CH3。根据本专利技术的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术的至少之一：根据本专利技术的实施例，R1、R3、R4和R5分别独立地选自卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素和-CN。根据本专利技术的实施例，R1、R3、R4和R5分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和-CN。根据本专利技术的实施例，R2选自卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素和-CN。根据本专利技术的实施例，R2选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和-CN。根据本专利技术的实施例，所述卤素为F、Cl、Br或I。根据本专利技术的实施例，R1选自-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、F、Cl、Br或-CN；R2选自H、-CH3、-CH2CH3、F、Cl、-CN；或者R3、R4和R5各自独立选自-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、F、Cl、Br或-CN。根据本专利技术的实施例，R1和R2各自独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN，R3、R4和R5各自独立选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN，条件是当R1为-CH3、Cl、-CN时，R2不为H，且当R1为H时，R2不为H、-CN、-CH3。根据本专利技术的实施例，R1选自-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、Cl、-CN，R2选自H、-CH3、F、Cl、-CN，条件是当R1为-CH3、Cl、-CN时，R2不为H原子；R3选自C1-C6的烷基、C1-C6的环烷基、F、Cl、Br、I，优选甲基、乙基、氯原子；R4选自-CH3、-OCH3、F、Cl、-CN，优选Cl、-CN；R5选自C1-C6烷氧基，优选甲氧基。R1和R2各自独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN，R3、R4和R5各自独立选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN，条件是当R1为-CH3、Cl、-CN时，R2不为H，且当R1为H时，R2不为H、-CN、-CH3。根据本专利技术的实施例，R1选自-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、F、Cl、-CN；所述R2选自H、-CH3、-CH2CH3、F、Cl、-CN；条件是当R1为-CH3、Cl、-CN时，R2不为H原子。根据本专利技术的实施例，R3选自C1-C10的烷基、C3-C10的环烷基、F、Cl、Br、I，优选甲基、乙基、氯原子。根据本专利技术的实施例，R4选自-CH3、-OCH3、F、Cl、-CN，优选Cl、-CN。根据本专利技术的实施例，R5选自C1-C10烷氧基，优选甲氧基。根据本专利技术的实施例，所述化合物为下列所示化合物或下列所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：根据本专利技术的实施例，所述盐包括药学上可以接受的盐，选自下列的至少之一：硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸。本领域技术人员能够理解的是，除了药学可接受的盐外，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(A)所示化合物或式(A)所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、盐或前药：/n

【技术特征摘要】
20181218 CN 2018115535040;20190828 CN 2019108061791.一种化合物，其为式(A)所示化合物或式(A)所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、盐或前药：



其中，
R为
R1和R2分别独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、卤素和-CN；和
R3、R4和R5分别独立选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、卤素和-CN，
前提是，
当R1为-CH3、Cl或-CN时，R2不为H，
当R1为H时，R2不为H、-CN或-CH3。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R3、R4和R5分别独立地选自卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素和-CN。


3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R3、R4和R5分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和-CN。


4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素和-CN。


5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R2选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和-CN。


6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述卤素为F、Cl、Br或I。


7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1选自-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、F、Cl、Br或-CN；
R2选自H、-CH3、-CH2CH3、F、Cl、-CN；或者
R3、R4和R5各自独立选自-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、F、Cl、Br或-CN。


8.根据权利要求1所述的化合物，其为下列所示化合物或下列所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：











9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述盐为药学上可接受的盐，包括选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，李莉娥，沈洁，付强强，王永刚，
申请(专利权)人：湖北生物医药产业技术研究院有限公司，人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42