一种杂环取代去甲斑蝥素衍生物及其合成方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种杂环取代去甲斑蝥素衍生物及其合成方法与应用。涉及斑蝥素衍生物领域。它成功设计了噻唑环取代的斑蝥素衍生物结构。同时，它利用氯胺Ｔ，设计出一个１，３偶极环加成反应的简易方法，将五元杂环异噁唑、吡唑结构引入去甲斑蝥素衍生物结构中。此外，本发明专利技术还公开了上述杂环取代去甲斑蝥素衍生物的合成方法及其在合成抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于斑蝥素衍生物领域，更具体是涉及一种杂环取代去甲斑蝥素衍生物及其合成方法与应用。 斑蝥素(cantharidin)是我国民间中药，是治疗恶性肿瘤药物的有效成份。现代 研究证明，其对原发性肝癌有一定疗效，而且有升高白细胞，不抑制免疫系统等优点，因此， 具有很高的药用研究价值，引起人们的广泛关注。但斑蝥素的毒性较大，合成很复杂，近来 研究表明，去甲斑蝥素(norcantharidin)中少了 2， 3位的两个甲基，去甲斑蝥素不仅保持 了较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素 对泌尿系统毒剌激副作用。之后，人们进行了一系列的结构改造的探索。
技术实现思路
据研究发现，异噁唑、吡唑类杂环衍生物有强烈的生理和药理活性。正是在这启 示之下，鉴于不同活性杂环在同一分子中聚集能明显改善或增强化合物的生物活性这一特 征，以及生物电子等排原理，本专利技术设计合成在去甲斑蝥素取代芳胺结构中C5和C6双键上 进行l，3[3+2]偶极环加成引入五元杂环异噁唑、吡唑结构，得到一系列含N-取代去甲去氢 斑蝥酰亚胺的异噁唑、吡唑衍生物，以期实现生物活性的完美组合，制得了纯品，进行了结 构分析，发现了一些未见文献报道的具有较强抗肿瘤活性和选择性的新化合物，为抗肿瘤 抑癌类药物提供潜在的选择。本专利技术的目的在于从分子结构设计和实际应用要求出发，合 成一种杂环取代去甲斑蝥素衍生物。 本专利技术的另一方面目的是提供该杂环取代去甲斑蝥素衍生物的合成方法。 本专利技术还提供上述的杂环取代去甲斑蝥素衍生物在合成抗肿瘤药物上的应用。 本专利技术采取的技术方案如下 —种杂环取代去甲斑蝥素衍生物，其特征在于它成功设计合成了噻唑环取代的 斑蝥素衍生物结构。同时，它将五元杂环异噁唑、吡唑结构引入去甲斑蝥素衍生物结构中。 其中 系列一 为含异噁唑环的杂环取代去甲斑蝥素衍生物，其结构通式如式1所示。 式l 式1中为H或甲基；R2为对氟取代苯基、对氯取代苯基、对甲磺酰基取代苯基、 1-羟基-2_甲氧基取代苯基或苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基。
技术介绍
系列二 为含吡唑环的杂环取代去甲斑蝥素衍生物，其结构通式如式2所示。 式2 式2中为H或甲基；R3为苯基、邻氯取代苯基、2，3-二氯取代苯基、2-苯 基-2H-1， 2， 3-三唑-4-取代基或喹喔啉-2-取代基。 本专利技术的一种杂环取代去甲斑蝥素衍生物的合成方法，包括以下步骤 (1)、去甲去氢斑蝥素的合成 将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温搅拌 24-48小时。呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素。 (2) 、 N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的合成 将去甲去氢斑蝥素溶于丙酮溶剂中，在搅拌下滴加2-氨基噻唑(或2-氨基-5-甲 基噻唑)的丙酮溶液。室温搅拌反应，逐渐有固体析出，待反应8小时后抽滤出固体，烘干。 将烘干后的固体用DMF溶解，冷却到0°C 。加入DCC，很快出现浑浊，冰浴条件下搅拌5-10 小时。冷冻，滤去不溶物，滤液倒入适量冰水，有固体析出。抽滤，滤饼用冰水洗涤，甲醇重 结晶，真空干燥。 (3)、在N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的C5和C6双键上，应用氯胺T的简易方法进 行1，3[3+2]偶极环加成，引入五元杂环异噁唑或吡唑结构，得到这种杂环取代去甲斑蝥素 衍生物。 其反应式如式3所示 R2-C=N-OH _H-^R2 AH HH「KHR3~C=N-N-Phla-le， 2a-2e氯胺，r3 >1R广H; 2R广CH3aR2=普f ;OHdR2= ~^^~OCH3lf-lj， 2f-2jbR2= ~0~a ; cR2-~^~SOCH3.0r \=/CI CI《30 ; *，式3 本专利技术与现有技术相比，具有如下有益效果 本专利技术成功设计合成了噻唑环取代的斑蝥素衍生物结构。同时，它利用氯胺T，设 计出一个1，3偶极环加成反应的简易方法，将五元杂环异噁唑、吡唑结构引入去甲斑蝥素 衍生物结构中。具体实施例方式下面实施例进一步说明本专利技术，且仅用于说明本专利技术，而不构成对本专利技术的限制。 实施例夕卜，夕卜_6-(噻唑-2' _取代基)_4，8-氧杂_3a，4，4a， 7a，8，8a_六 氢-3-(对氟取代苯基)-吡咯并[3，4-f]-l，2-苯异噁唑(化合物la)的合成5 步骤1 :去甲去氢斑蝥素的合成。 在lOOmL的锥形瓶中，加入充分研磨细的4. 00g(40mmo1)顺丁烯二酸酐至15mL乙 醚中；待完全溶解后，加入2. 76g(40. 5mmo1)呋喃；充分搅拌，室温放置24-48小时后，减压 过滤，得白色结晶5. 51g，产率83.0X，熔点118-119°C。 步骤2 :N-(噻唑-2'-取代基)-7-氧杂双环[2，2，1]-5-烯-2，3_甲酰亚胺(化 合物1)的合成。 取步骤1中所制的去甲去氢斑蝥素3.32g(20mmo1)溶于30mL丙酮；搅拌下将 含有2. 00g(20mmol)2-氨基噻唑的丙酮溶液滴入去甲去氢斑蝥素反应瓶中，逐步有大量 沉淀生成；室温反应8小时后，滤出固体。在真空干燥后溶于20mL DMF，冷却到Ot:;加 入3. 09g(15mmol)DCC，冰浴条件下搅拌10小时；冷冻，滤去不溶物，滤液倒入50mL冰水， 有固体析出；抽滤，滤饼用冰水洗涤，甲醇重结晶，真空干燥。得产物1.91g，产率37.2X。 m.p. 145-147°C;1H NMR(CDC13) S :7. 80-7. 79 (d， J = 3. 60Hz， 1H， N-CH) ， 7. 34-7. 33 (d， J = 3. 60Hz ， 1H， S-CH) ， 6. 58 (s ， 2H， C5_H， C6_H) ， 5. 45 (s ， 2H， C「H， C4_H) ， 3. 09 (s ， 2H， C2_H， C3_H)。 步骤3 :目标终产物la的合成。 取步骤2所制的的化合物10. 25g(lmmo1)和对氟取代苯甲醛后0. 16g(l. lmmol)溶于20mL乙醇，加入O. 34g(1.2mmo1)氯胺T，加热回流12小时。随着反应进行，逐渐有沉淀析出，TLC跟踪确定反应是否完全。抽滤，滤饼用水洗涤，甲醇重结晶，真空干燥，得产物0. llg，产率27. 8 %。 m.p. > 300°C ,H NMR(CDC13) S :7. 70—7. 09 (m， 4H， Ar_H)，6. 55-6. 52 (d， J = 12. 41Hz，1H， N-CH)， 6. 39-6. 36 (d， J = 12. 82Hz，1H， S-CH)， 5. 18 (d， J=7. 92Hz， 1H， C5-H) ，4. 95(s， 1H， C4_H) ，4. 74(s， 1H， C「H) ，4. 47(d， J = 7. 92Hz， 1H， C6_H)，3. 59 (d， J = 7. 9他，1H， C3_H) ， 3. 37 (d， J = 7. 93Hz， 1H， C2_H)。 采用上述类似方法合成下列有机物(其理化数据见表1和表2): 1 、外，外-6-(噻唑-2'-取代基)-4， 8-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种杂环取代去甲斑蝥素衍生物，其结构通式如式１所示：　　＊＊＊　式１　　式１中：Ｒ↓［１］为Ｈ或甲基；Ｒ↓［２］为对氟取代苯基、对氯取代苯基、对甲磺酰基取代苯基、１－羟基－２－甲氧基取代苯基或苯并［１，３］二氧杂环戊烯基。

【技术特征摘要】
一种杂环取代去甲斑蝥素衍生物，其结构通式如式1所示式1中R1为H或甲基；R2为对氟取代苯基、对氯取代苯基、对甲磺酰基取代苯基、1-羟基-2-甲氧基取代苯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基。F2009101566792C00011.tif2. —种杂环取代去甲斑蝥素衍生物，其结构通式如式2所示式2中为H或甲基；R3为苯基、邻氯取代苯基、2， 3- 二氯取代苯基、2-苯基_2H_1， 2， 3-三唑-4-取代基或喹喔啉_2-取代基。3. —种杂环取代去甲斑蝥素衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤(1) 、去甲去氢斑蝥素的合成将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至溶 解，滴入呋喃，室温搅拌24-48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓莉平，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]