一种克唑替尼的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种克唑替尼的纯化方法，包括步骤：1)将在酸性条件下经脱Boc生成克唑替尼后的反应液，静置，分液，水相用乙酸乙酯洗涤，弃去有机相，得到含有克唑替尼的酸性水溶液；2)水溶液中加入与水互溶的有机溶剂后用无机碱水溶液，降温，调节pH值，搅拌析晶；3)分离固体后干燥即得到成品克唑替尼。该方法简便易于操作，节约有机溶剂，可满足工业化生产要求。

A purification method of clotriminib

【技术实现步骤摘要】
一种克唑替尼的纯化方法
本专利技术属于制药领域，具体说是抗肿瘤分子靶向药物克唑替尼的合成方法，涉及一种克唑替尼的纯化方法。
技术介绍
克唑替尼(Crizotinib)是一种白色晶状粉末，是一种化学原料药。克唑替尼是美国辉瑞研发治疗肺癌的新药，是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药物，可用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。其化学名为：(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺结构式为：目前己有报道的克唑替尼的合成路线为：以2,6-二氯-3-氟代苯乙酣(SM1)为起起始原料，经还原反应得1-(2,6二氯-3-氟代苯基)乙醇；将消旋苯乙醇拆分为S型醇和R型醇；以S型醇(TM1)为原料，通过醚化反应，得到R-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶(TM2)；将TM2还原得到R-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺(TM3)；TM4经溴代反应得(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(TM4)，TM4与4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(SM2)反应生成(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(TM5)，TM5经酸脱Boc并重结晶后得到(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(Crizotinib)。这些合成路线对酸脱Boc的后处理方法多为：调碱后用EA/THF等混合溶剂萃取，蒸出有机溶剂后，使用乙腈/水混合溶剂重结晶。由于常用的萃取溶剂对产品的溶解度较差，在萃取时，需要使用大量的有机溶剂。
技术实现思路
本专利技术是提供一种适合工业化生产的克唑替尼脱Boc后处理及纯化方法，简便易于操作，节约有机溶剂，可满足工业化生产要求。一种克唑替尼的纯化方法，该方法包括以下步骤：1)(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯经酸脱Boc反应结束后加水，静置，分液，水相用乙酸乙酯洗涤，弃去有机相，得到含有克唑替尼的酸性水溶液；2)水溶液中加入与水互溶的有机溶剂后，降温，用无机碱水溶液调节pH值，搅拌析晶；3)分离固体后干燥即得(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(Crizotinib)。本专利技术步骤1)加水、静置，分液，水相用乙酸乙酯洗涤，弃去有机相，得到含有克唑替尼的酸性水溶液，可以按照本领域常规的操作方法。进一步的，步骤2)有机溶剂选自乙醇、异丙醇或乙腈。进一步的，步骤2)有机溶剂的加入量与(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯加入量的比例为：w/w＝2～4。步骤2)无机碱可以选用本领域常用的调节pH用的碱，如NaOH，进一步的，无机碱水溶液浓度为8～20％。进一步的，步骤2)调节pH值>10。进一步的，步骤2)搅拌析晶温度为0～15℃，3～4h。进一步的，步骤3)干燥温度为45～55℃，时间为6～14h。本专利技术步骤1)经酸脱Boc反应可以按照现有技术的方法进行，例如可以将(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯悬浮于乙酸乙酯中，加入盐酸；20-30℃下，搅拌1～2小时。本专利技术的有益效果：(1)根据本专利技术的方法简便易于操作，节约有机溶剂，可满足工业化生产要求；(2)根据本专利技术的方法制备的产品经HPLC检测纯度高达99.5％，产品质量稳定、均一。具体实施方式以下实施例用于进一步说明本专利技术，但不对本专利技术做进一步限制，下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。实施例1向玻璃反应釜中加入600g乙酸乙酯，200g(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(TM5)，开启搅拌，降温至10℃以下；加入盐酸180g；20-30℃下，继续搅拌1～2小时。反应结束后，反应液中加入纯化水400g，静置，分液；水相用乙酸乙酯200g洗涤一次，弃去有机相。水相中加入异丙醇400g，降温至10℃以下，向其中缓慢加入15％NaOH溶液，调节水相pH>10，在0～10℃条件下搅拌3.0～4.0小时。抽滤,纯化水洗涤滤饼至中性；所得湿品于45-55℃下干燥6-10小时，得到克唑替尼40g，收率90％。实施例2向500mL乙酸乙酯，50g(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(TM5)，开启搅拌，降温至10℃以下；加入盐酸70mL；20-30℃下，继续搅拌1～2小时。反应结束后，反应液中加入纯化水100mL，静置，分液；水相用乙酸乙酯100mL洗涤一次，弃去有机相。水相中加入异丙醇150mL，降温至10℃以下，向其中缓慢加入15％NaOH溶液，调节水相pH>10，在5-15℃条件下搅拌3.0～4.0小时。抽滤,纯化水洗涤滤饼至中性；所得湿品于45-55℃下干燥6-10小时，得到克唑替尼35g，收率85.5％。实施例3向100L玻璃反应釜中加入25.2kg乙酸乙酯，2.8kg(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(TM5)，开启搅拌，降温至10℃以下；加入盐酸3.30kg盐酸；继续搅拌1～2小时。反应结束后，反应液中加入纯化水6kg纯化水，静置，分液；水相用乙酸乙酯洗涤一次，弃去有机相。水相中加入乙腈6Kg，降温至10℃以下，向其中缓慢加入15％NaOH溶液，调节水相pH>10，在5-15℃条件下搅拌3.0～4.0小时。离心,水洗涤滤饼至中性；所得湿品于45-55℃下干燥10-14小时，得到克唑替尼2Kg，收率87％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种克唑替尼的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯经酸脱Boc反应结束后加水、静置，分液，水相用乙酸乙酯洗涤，弃去有机相，得到含有克唑替尼的酸性水溶液；/n2)水溶液中加入与水互溶的有机溶剂后，降温，用无机碱水溶液调节pH值，搅拌析晶；/n3)分离固体后干燥即得(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺。/n

【技术特征摘要】
1.一种克唑替尼的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯经酸脱Boc反应结束后加水、静置，分液，水相用乙酸乙酯洗涤，弃去有机相，得到含有克唑替尼的酸性水溶液；
2)水溶液中加入与水互溶的有机溶剂后，降温，用无机碱水溶液调节pH值，搅拌析晶；
3)分离固体后干燥即得(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺。


2.根据权利要求1所述的克唑替尼的纯化方法，其特征在于，步骤2)有机溶剂选自乙醇、异丙醇或乙腈。


3.根据权利要求1所述的克唑替尼的纯化方法，其特征在于，步骤2)有机溶剂的加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：王克艳，姚浩，
申请(专利权)人：江苏万邦生化医药集团有限责任公司，徐州万邦金桥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32