【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，具体涉及一种半琥珀酸拉米地坦杂质及其制备方法。
技术介绍
1、半琥珀酸拉米地坦(lamiditan)是羟色胺1f(5-ht1f)受体激动剂，主要用于治疗成人急性偏头痛，分子结构式如下：
2、半琥珀酸拉米地坦片的商品名为reyvow。半琥珀酸拉米地坦是口服、中枢神经系统渗透性、选择性、5-羟色胺1f亚型(5-ht 1f)激动药，其作用机制不同于目前用于治疗偏头痛"地坦"类新型药物，不具有血管收缩效应，对于患有心血管疾病或处于心血管疾病风险的偏头痛患者更为安全，是20年来唯一获准用于成人急性偏头痛治疗药。
3、目前关于半琥珀酸拉米地坦的合成路线报导很多，但是关于半琥珀酸拉米地坦杂质的合成研究鲜少。本专利技术在半琥珀酸拉米地坦合成路线的基础上制备了半琥珀酸拉米地坦杂质，可作为杂质对照品用于半琥珀酸拉米地坦原料药的质量研究，为半琥珀酸拉米地坦的安全用药提供保证。
技术实现思路
1、为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种半琥珀酸拉米地坦杂质及其制备方法，能够快速、简便地得到杂质对照品，且收率与纯度较高。
2、一种半琥珀酸拉米地坦杂质，其结构如式iv所示：
3、6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基2,4,6-三氟苯甲酸酯。
4、本专利技术还提供了上述半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，合成路线如下：
5、
6、化合物i结构式如式i所示化学式：c12h17n3o，分子量：2
7、化合物ii结构式如式ii所示化学式：c12h16n4o5s，分子量：328.34；
8、化合物ⅲ结构式如式ⅲ所示化学式：c12h16n2o2，分子量：220.27；
9、化合物iv结构式如式iv所示化学式：c19h17f3n2o3，分子量：378.35。
10、本专利技术技术方案为：
11、一种半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，所述半琥珀酸拉米地坦杂质如式iv所示，所述制备方法包括：
12、(1)以化合物i为原料，使用亚硝酸钠在硫酸环境下发生重氮化反应得到重氮盐；
13、(2)将步骤(1)得到的重氮盐进行水解反应；
14、(3)步骤(2)水解反应完成后，对反应体系降温、调节ph、萃取收集有机相、浓缩、打浆、过滤收集滤饼、干燥即得式ⅲ所示拉米地坦杂质。
15、(4)步骤(3)得到的式ⅲ在二氯甲烷溶剂中，三乙胺做缚酸剂，与2,4,6-三氟苯甲酰氯反应后，对反应体系萃取收集有机相、浓缩、打浆、过滤收集滤饼、干燥即得式iv所示拉米地坦杂质。
16、进一步的，步骤(1)所述硫酸与化合物i的摩尔比为2～4:1，优选的，步骤(1)所述硫酸与化合物i的摩尔比为3.5:1。
17、进一步的，步骤(1)所述亚硝酸钠与化合物i的摩尔比为1.0～1.5:1，优选的，亚硝酸钠与化合物i的摩尔比为1.1：1。
18、进一步的，步骤(1)所述重氮化反应温度为-5℃～15℃，反应时间为0.5～2小时；优选的，步骤(1)所述重氮化反应温度为0～5℃，反应时间为1小时。
19、进一步的，步骤(1)所述重氮盐如式ii所示
20、进一步的，步骤(2)所述水解反应为将重氮盐滴入硫酸溶液，优选的，所述硫酸溶液为沸腾的2m硫酸溶液。
21、进一步的，步骤(3)所述降温为将温度降至0℃～5℃；所述调节ph为将ph调节至7，优选的，采用naoh溶液调节ph至7；优选的，所述萃取采用二氯甲烷萃取，所述二氯甲烷与化合物i的体积质量比为5.0：1，萃取两次。
22、进一步的，步骤(3)所述打浆为取浓缩后的产物，在室温下用甲基叔丁基醚打浆2h，优选的，所述甲基叔丁基醚(mtbe)的用量为与化合物i的体积质量比3.0：1；所述干燥为45℃～50℃真空干燥12h。
23、进一步的，步骤(4)所述2，4，6-三氟苯甲酰氯与化合物iii的摩尔比为1.50～2.00:1，优选的，步骤(4)所述2，4，6-三氟苯甲酰氯与化合物iii的摩尔比为1.60:1。
24、进一步的，步骤(4)所述三乙胺与化合物iii的摩尔比为1.00～1.50:1，优选的，步骤(4)所述三乙胺与化合物iii的摩尔比为1.05:1。
25、本专利技术的优点在于：
26、(1)本专利技术提供了一种半琥珀酸拉米地坦杂质及其制备方法，操作简单，收率高，易于控制；
27、(2)本专利技术提供了一种半琥珀酸拉米地坦杂质及其制备方法，可作为杂质对照品用于半琥珀酸拉米地坦原料药的质量研究，为半琥珀酸拉米地坦的安全用药提供保证。
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1.一种半琥珀酸拉米地坦杂质，其特征在于，所述半琥珀酸拉米地坦杂质结构如式IV所示：
2.一种半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，所述半琥珀酸拉米地坦杂质如式IV所示，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述硫酸与化合物I的摩尔比为2～4:1，优选的，步骤(1)所述硫酸与化合物I的摩尔比为3.5:1。
4.根据权利要求2所述半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述亚硝酸钠与化合物I的摩尔比为1.0～1.5:1，优选的，亚硝酸钠与化合物I的摩尔比为1.1：1。
5.根据权利要求2所述半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述重氮化反应温度为-5℃～15℃，反应时间为0.5～2小时；优选的，步骤(1)所述重氮化反应温度为0～5℃，反应时间为1小时。
6.根据权利要求2所述半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述水解反应为将重氮盐滴入硫酸溶液，优选的，所述硫酸溶液为沸腾的2M硫酸溶液。
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8.根据权利要求2所述半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述打浆为取浓缩后的产物，在室温下用甲基叔丁基醚打浆2h；所述干燥为45℃～50℃真空干燥12h；优选的，打浆中所述甲基叔丁基醚的用量为与化合物I的体积质量比3.0：1。
9.根据权利要求2所述半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述2，4，6-三氟苯甲酰氯与化合物III的摩尔比为1.50～2.00:1，优选的，步骤(4)所述2，4，6-三氟苯甲酰氯与化合物III的摩尔比为1.60:1。
10.根据权利要求2所述半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述三乙胺与化合物III的摩尔比为1.00～1.50:1，优选的，步骤(4)所述三乙胺与化合物III的摩尔比为1.05:1。
...【技术特征摘要】
1.一种半琥珀酸拉米地坦杂质，其特征在于，所述半琥珀酸拉米地坦杂质结构如式iv所示：
2.一种半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，所述半琥珀酸拉米地坦杂质如式iv所示，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述硫酸与化合物i的摩尔比为2～4:1，优选的，步骤(1)所述硫酸与化合物i的摩尔比为3.5:1。
4.根据权利要求2所述半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述亚硝酸钠与化合物i的摩尔比为1.0～1.5:1，优选的，亚硝酸钠与化合物i的摩尔比为1.1：1。
5.根据权利要求2所述半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述重氮化反应温度为-5℃～15℃，反应时间为0.5～2小时；优选的，步骤(1)所述重氮化反应温度为0～5℃，反应时间为1小时。
6.根据权利要求2所述半琥珀酸拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述水解反应为将重氮盐滴入硫酸溶液，优选的，所述硫酸溶液为沸腾的2m硫酸溶液。
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【专利技术属性】
技术研发人员：张海峰，张滔，朱信猛，李春雷，韩瑞燕，王克艳，
申请(专利权)人：江苏万邦生化医药集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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