线粒体-氯尼达明、组合物和使用方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的线粒体‑氯尼达明化合物、组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】线粒体-氯尼达明、组合物和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年1月3日提交的美国临时申请62/613,188的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。关于联邦资助研究的声明无
技术介绍
本专利技术的领域涉及用于治疗癌症的化合物及其使用方法。更具体地，本专利技术涉及线粒体-氯尼达明化合物和组合物。癌症是全球发病率和死亡率的主要原因之一，2012年约有1400万新病例。癌症是全球第二大死亡原因，2015年造成880万人死亡。在全球，近六分之一的死亡是由于癌症。肺癌是美国癌症死亡的主要原因。氯尼达明(也称为LND或LON：1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-羧酸)已与常规化学疗法(紫杉醇，顺铂，阿霉素)结合使用，并与放射疗法结合使用可治疗多种癌症(乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌和脑癌)(参见DeLenaM,LorussoV,LatorreA,FanizzaG,GarganoG,CaporussoL,GuidaM,CatinoA,CrucittaE,SambiasiD,MazzeiA.紫杉醇，顺铂和氯尼达明在晚期卵巢癌中的II期研究(Paclitaxel,cisplatinandlonidamineinadvancedovariancancer.AphaseIIstudy).EurJCancer37:364-8,2001,DiCosimoS,FerrettiG,PapaldoP,CarliniP,FabiA,CognettiF.氯尼达明：在治疗实体瘤的临床试验中的疗效和安全性(Lonidamine:efficacyandsafetyinclinicaltrialsforthetreatmentofsolidtumors).DrugsToday(Barc)39:157-74,2003)。LND对人类具有很大的安全性(见同上)。尽管实际的作用机理仍在积极研究中，但大多数研究表明，LND抑制癌细胞中的糖酵解，从而限制了癌细胞利用的中枢能量代谢途径(例如Warburg机制)(参见FloridiA,BrunoT,MiccadeiS,FanciulliM,FedericoA,PaggiMG.抗肿瘤药氯尼达明通过调节能量代谢来增强耐药性艾氏腹水肿瘤细胞中阿霉素的含量(EnhancementofdoxorubicincontentbytheantitumordruglonidamineinresistantEhrlichascitestumorcellsthroughmodulationofenergymetabolism).BiochemPharmacol56:841-9,1998；NataliPG,SalsanoF,VioraM,NistaA,MalorniW,MarollaA,DeMartinoC.氯尼达明[1-(2,4-二氯苄基)-I-H-吲唑-3-羧酸]诱导的正常和赘生淋巴样细胞中需氧糖酵解的抑制作用(InhibitionofaerobicglycolysisinnormalandneoplasticlymphoidcellsinducedbyLonidamine[1-(2,4-dichlorobenzyl)-I-H-indazol-3-carboxylicacid]).Oncology41增补1:7-14,1984)。最初认为LND可抑制葡萄糖的磷酸化为6-磷酸葡萄糖，这是由己糖激酶(HK)催化的，特别是与线粒体膜相关的己糖激酶II催化的(参见FloridiA,PaggiMG,D'AtriS,DeMartinoC,MarcanteML,SilvestriniB,CaputoA.氯尼达明对艾氏腹水肿瘤细胞能量代谢的影响(EffectoflonidamineontheenergymetabolismofEhrlichascitestumorcells).CancerRes41(11Pt1):4661-6,1981)。还显示LND增强了单羧酸转运蛋白(MCT-1)抑制引起的细胞内酸化作用(增强的乳酸水平)，从而防止了乳酸从细胞中流出。最近的报告表明LND抑制线粒体呼吸链中存在的线粒体复合物II酶(GuoL,ShestovAA,WorthAJ,NathK,NelsonDS,LeeperDB,GlicksonJD,BlairIA.抗癌剂氯尼达明对线粒体复合物II的抑制作用(InhibitionofMitochondrialComplexIIbytheAnticancerAgentLonidamine).JBiolChem291:42-57,2016)。先前的研究组已经通过涉及纳米颗粒的靶向递送系统提高了LND的疗效(参见，MilaneL,DuanZF,AmijiM.在多药耐药性乳腺癌的原位动物模型中，以氯尼达明/紫杉醇加载的EGFR靶向的纳米颗粒的药代动力学和生物分布(Pharmacokineticsandbiodistributionoflonidamine/paclitaxelloaded,EGFR-targetednanoparticlesinanorthotopicanimalmodelofmulti-drugresistantbreastcancer).Nanomedicine7:435-44,2011；MilaneL,DuanZ,AmijiM.紫杉醇/氯尼达明加载的EGFR靶向纳米颗粒治疗多药耐药癌症的疗效和安全性(Therapeuticefficacyandsafetyofpaclitaxel/lonidamineloadedEGFR-targetednanoparticlesforthetreatmentofmulti-drugresistantcancer).PLoSOne6(9):e24075,2011)。使用靶向EGF受体的纳米颗粒可显著改善LND的肿瘤抑制作用(Milane等，2011)。使用纳米颗粒载体，LND抗肿瘤作用的功效提高了约100倍(Milane等，2011)。然而，仍然需要用于癌症治疗的改善和增强的LND功效。
技术实现思路
本专利技术通过提供一种在抑制肿瘤生长和转移方面具有增加的功效的线粒体-氯尼达明(mito-lonidamine)克服了上述缺点。一方面，本专利技术提供了式I的线粒体-氯尼达明化合物：其中L是接头，选自：C2-C20烷基、氨基酸、苄基、烷基侧链的分支、C2-C20烯烃或PEG，n是选自2-20的正整数，并且X是任何卤素、2,2,2-三氟乙酸(TFA)或乙酸。另一方面，本专利技术提供了式Ia的线粒体-氯尼达明化合物：(Ia)其中n是选自2至20的整数，并且其中X是任何卤素、2,2,2-三氟乙酸(TFA)或乙酸。一方面，X是溴。另一方面，n为10。在一些方面，本专利技术提供了一种组合物，该组合物包含本文所述的线粒体-氯尼达明化合物和药学上可接受的运载体。在另一方面，本专利技术提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，该方法包括给予有效量的式I的线粒体-氯尼达明化合物：其中L是接头，选自：C2-C20本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的线粒体-氯尼达明化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180103 US 62/613,1881.式I的线粒体-氯尼达明化合物：



其中L是接头，选自C2-C20烷基、氨基酸、苄基、烷基侧链的分支、C2-C20烯烃或PEG，
n是一个从2-20的正整数，
X是任何卤素、2,2,2-三氟乙酸(TFA)或乙酸。


2.如权利要求1所述的线粒体-氯尼达明化合物，其中，L是C2-C20烷基，X是卤素，如式Ia所示：





3.如权利要求2所述的线粒体-氯尼达明化合物，其中，X是溴。


4.如权利要求3所述的线粒体-氯尼达明化合物，其中，n是10(Mito10-氯尼达明)，如式Ic所示：





5.一种组合物，其包含：如权利要求1-3中任一项所述的线粒体-氯尼达明化合物和药学上可接受的载体。


6.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括给予有效量的式I的线粒体-氯尼达明化合物：



其中L是接头，选自C2-C20烷基、氨基酸、苄基、烷基侧链的分支、C2-C20烯烃或PEG，
n是一个从2-20的正整数，
X是任何卤素、2,2,2-三氟乙酸(TFA)或乙酸。


7.如权利要求5所述的方法，其中，所述线粒体-氯尼达明化合物是式Ia的Mito1-氯尼达明：



其中n选自2至20的整数，并且X是卤素。


8.如权利要求5或6所述的方法，其中，所述癌症是胰腺癌。

【专利技术属性】
技术研发人员：B·卡利耶纳拉曼，M·J·哈迪，O·瓦利，
申请(专利权)人：威斯康星州医药大学股份有限公司，艾克斯马赛大学，
类型：发明
国别省市：美国;US