一种注射用左奥硝唑衍生物乳状制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种左奥硝唑衍生物乳状制剂及其制备方法。本发明专利技术中利用左奥硝唑衍生物制备左奥硝唑衍生物的乳状注射液，从化合物结构及剂型上双重创新，两种技术有效结合控制药物暴露速度，达到降低血管刺激性的目的，克服了现有左奥硝唑注射液临床应用中存在的安全性和患者顺应性问题，且本发明专利技术剂型可为更加灵活的临床应用提供适宜的质量属性。的临床应用提供适宜的质量属性。的临床应用提供适宜的质量属性。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用左奥硝唑衍生物乳状制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种左奥硝唑衍生物乳状制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]硝基咪唑类抗菌药物是一类人工合成的抗菌药物，对厌氧菌及原虫有独特的杀灭作用，与其他抗生素联合应用于临床的各个领域。自20世纪50年代第一代硝基咪唑类药物甲硝唑问世后，相继上市的第二代替硝唑和第三代奥硝唑，均在临床上广泛用于由厌氧菌、阿米巴原虫、贾滴虫、毛滴虫等引起的各种感染。
[0003]目前临床上使用的第三代硝基咪唑类药物奥硝唑主要为消旋体，含有等量的左旋体和右旋体，注射液为主要剂型。专利技术专利CN1332662C通过对奥硝唑的左旋体进行药代动力学、药效学、毒理学、一般药理学等试验研究，发现左旋奥硝唑药代动力学特性优于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，且中枢毒性低于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，将左旋奥硝唑用于制备抗厌氧菌感染药物更具有实用性。
[0004]上市产品左奥硝唑氯化钠注射液作用于厌氧菌、阿米巴原虫、贾弟鞭毛虫和毛滴虫细胞的DNA，通过其分子的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成，使DNA螺旋结构断裂，阻断其转录复制而衰亡，从而达到抗菌抗感染的目的。与替硝唑、甲硝唑等硝基咪唑类药物相比，左奥硝唑抗感染优势更为明显，且副作用更小。临床试验已证明，左奥硝唑在抗厌氧菌感染临床疗效与奥硝唑相当的基础上，临床总不良反应发生率显著降低，仅为奥硝唑的1/15，尤其在神经安全性方面具有显著优势。
[0005]在多年的临床使用中，左奥硝唑氯化钠注射液虽然抗厌氧菌疗效显著、神经毒性较消旋体注射液有所减轻，但仍存在其他尚未解决的问题。
[0006]由于左奥硝唑水溶性极差，制成输液制剂的pH约为3.5，酸度值偏高，超过人体耐受pH 4.0～9.0，注射期间强烈的刺激性可干扰血管内膜的正常代谢和机能，对血管内皮细胞造成损伤、诱发血小板聚集，继发血栓性链式反应，轻则产生刺痛感，重则发生不同程度的静脉炎症，如部分患者伴有红肿、静脉条索状改变，导致患者依从性较差，尤其血管壁硬化或较薄的老人及儿童。
[0007]在临床使用中，左奥硝唑氯化钠注射液仅可采用输注的给药方式，且为适度缓解给药部位刺激性，输注时长须控制在0.5～1h间，不可采用静脉推注，患者顺应性不佳的同时，消耗更多的医疗资源，其临床应用受限。
[0008]因此，对于硝基咪唑类抗厌氧菌注射剂，临床需要更加安全、更加便利、能够增加患者顺应性的产品。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种注射用左奥硝唑衍生物乳状制剂及其制备方法。从产品剂型及化合物结构两个方面协同解决现存临床问题。
[0010]注射液的给药部位刺激性来源主要为：溶剂主要成分、溶剂pH、化合物自身性质。基于市售产品质量情况，本专利技术制备pH在4.0～9.0、甚至接近中性的注射液，消除pH不适宜因素；进一步地，使用乳剂剂型将活性成分包裹在油相内部，适当延迟释药时间，缓解化合物带来的刺激性，更进一步，根据剂型对化合物的溶解度要求，将左奥硝唑的结构进行修饰，制备成具有一定代谢速率的前药，彻底避免左奥硝唑在给药部位释放。
[0011]本专利技术主要是通过如下技术方案实现的：
[0012]本专利技术提供一种含左奥硝唑衍生物的乳状制剂，其包含：
[0013](a)结构式(1)所示的化合物，其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，或者其药学上可接受的盐的溶剂合物：
[0014][0015](b)乳化剂；
[0016](c)注射用油。
[0017]根据本专利技术实施方案，以乳状制剂总体积为100％计，活性成分的质量百分比为0.1
‑
10％(w/v)，优选为1
‑
5％(w/v)。
[0018]适合用于本专利技术的乳化剂选自天然乳化剂，选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、饱和和不饱和C
12
‑
18
脂肪酰磷脂酰胆碱中的一种、两种或更多种的组合；
[0019]根据本专利技术实施方案，所述乳化剂选自天然蛋黄卵磷脂或/和天然大豆卵磷脂，质量百分比为0.5
‑
5％(w/v)，优选为1
‑
2％(w/v)。
[0020]适合用于本专利技术的油为可注射用油酯，选自大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、芝麻油、椰子油、蓖麻油、沙棘油、月见草油、玉米油、鸦胆子油、紫苏油、葡萄籽油、茶油、棕榈油、花生油、中链油(中链甘油三酯)、长链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或其中两种或更多种的组合。
[0021]根据本专利技术实施方案，所述油选自中链甘油三酸酯、大豆油、花生油的一种或几种，质量百分比为5
‑
30％(w/v)，优选10
‑
20％(w/v)。
[0022]根据本专利技术实施方案，所述乳状制剂还包括稳定剂，所述稳定剂可选自油酸、油酸钠，Kolliphor HS15、聚山梨酯、多库酯钠、去氧胆酸、泊洛沙姆中的一种或几种。
[0023]根据本专利技术实施方案，所述乳状制剂还包括等渗调节剂，所述等渗调节剂选自蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、氯化钠、甘油中的一种或几种。
[0024]根据本专利技术实施方案，所述乳状制剂还可以包括pH调节剂，所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、赖氨酸、酒石酸、组氨酸枸橼酸钠、氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。
[0025]本专利技术还提供一种含左奥硝唑衍生物的乳状制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0026](1)油相制备：向注射用油中加入乳化剂、脂溶性稳定剂，高速剪切使其溶解，再加入左奥硝唑衍生物，搅拌溶解混匀，即得；
[0027](2)水相制备：向注射用水中加入等渗调节剂、水溶性稳定剂，必要时加入pH调节剂，搅拌溶解，即得；
[0028](3)初乳制备：将步骤(2)水相加入步骤(1)油相中，于水浴保温下高速剪切分散，形成初乳；
[0029](4)终乳制备：对步骤(3)所得初乳进行高压均质，得终乳，必要时加入pH调节剂调节终乳pH；
[0030](5)过滤、灌装、充氮、湿热灭菌，即得。
[0031]本专利技术制备的乳状制剂适宜于肠胃外给药方式给药，肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。或颅内例如鞘内或脑室内给药；注射剂常用容器有玻璃安瓿、西林瓶、塑料安瓿、预灌封注射器等。
[0032]有益效果：
[0033]本专利技术利用未经报道过的新化合物左奥硝唑衍生物为活性成分，通过研究活性成分的理化性质，综合考虑其体内外代谢试验，进一步研究制剂处方，从而获得了一种安全、稳定的含左奥硝唑衍生物的乳状制剂，采用本专利技术技术方案制备的乳状注射液可避免现有产品对血管的刺激性、减少静脉炎的发生，高载药量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含左奥硝唑衍生物的乳状制剂，其特征在于，包含：（a）结构式（1）所示的化合物，其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，或者其药学上可接受的盐的溶剂合物作为活性成分：结构式（1）；（b）乳化剂；（c）注射用油。2.根据权利要求1所述的含左奥硝唑衍生物的乳状制剂，其特征在于，以乳状制剂总体积为100%计，活性成分的质量百分比为0.1
‑
10%，优选为1
‑
5%。3.根据权利要求1所述的含左奥硝唑衍生物的乳状制剂，其特征在于，所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂和/或大豆卵磷脂，质量百分比为0.5
‑
5%，优选为1
‑
2%。4.根据权利要求1所述的含左奥硝唑衍生物的乳状制剂，其特征在于，所述注射用油选自芝麻油、中链甘油三酯、大豆油、葵花仁油、花生油的一种或几种，质量百分比为5
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30%，优选10
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20%。5.根据权利要求1所述的含左奥硝唑衍生物的乳状制剂，其特征在于，还包括稳定剂，所述稳定剂选自油酸、油酸钠、Kolliphor HS15、聚山梨酯、多库酯钠、去氧胆酸、泊洛沙姆中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的含左奥硝唑衍生物的乳状制剂，其特征在于，还包括等渗调节剂，所述等渗调节剂选自蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊宸辰，杨晖，尹德燕，孙蕴则，沙向阳，
申请(专利权)人：南京锐志生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：